ヘテロクロマチンタンパク質1

ヘテロクロマチンタンパク質 1 ( HP1 )ファミリー(「クロモボックスホモログ」、CBX) は、細胞核で重要な機能を持つ高度に保存されたタンパク質で構成されています。これらの機能には、ヘテロクロマチン形成による遺伝子抑制、転写活性化、セントロメアへの凝集複合体の結合の調節、核周辺への遺伝子の隔離、転写停止、ヘテロクロマチン完全性の維持、単一ヌクレオソームレベルでの遺伝子抑制、ユークロマチンのヘテロクロマチン化による遺伝子抑制、およびDNA 修復が含まれます。HP1タンパク質は、出芽酵母を除くほぼすべての真核生物染色体のセントロメアとテロメアに豊富に存在するヘテロクロマチンパッケージングの基本単位です。出芽酵母では、酵母特有のサイレンシング複合体である SIR (サイレント情報調節) タンパク質が同様の機能を果たします。 HP1ファミリーのメンバーは、ヒンジ領域によって分離されたN末端クロモドメインとC末端クロモシャドウドメインを特徴とする。HP1はいくつかのユークロマチン部位にも見られ、その結合は遺伝子抑制または遺伝子活性化と相関している可能性がある。HP1はもともと、1986年にTharappel C JamesとSarah Elginによって、ショウジョウバエの位置効果変異として知られる現象の因子として発見された。^{[1] [2]}

HP1 の3 つの異なるパラログ、HP1a、HP1b、HP1c が、キイロショウジョウバエに見つかっています。その後、 HP1 の相同遺伝子が、 S. pombe (Swi6)、アフリカツメガエル(Xhp1α および Xhp1γ)、ニワトリ(CHCB1、CHCB2、CHCB3)、テトラヒメナ(Pdd1p) および他の多くの後生動物でも発見されました。哺乳類では、 ^{[3] 3 つの}パラログ、HP1α、HP1β、HP1γが存在します。シロイヌナズナ(植物) には、構造相同遺伝子が 1 つあります。Like Heterochromatin Protein 1 (LHP1)、別名 Terminal Flower 2 (TFL2) です。^[4]

HP1βはヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMTase）Suv（3-9）h1と相互作用し、ペリセントリックヘテロクロマチンとテロメアヘテロクロマチンの両方の構成要素です。^{[5] [6] [7]} HP1βは、ペリセントリックヘテロクロマチン誘導サイレンシングの用量依存的修飾因子であり^{[8] 、サイレンシングにはHP1β}クロモドメインとトリメチル化ヒストンH3 K9me3の動的な会合が関与していると考えられています。クロモドメインによるK9me3修飾H3 N末端テールの結合は、HP1タンパク質の特徴です。

HP1は、H3K9me3に加えて、さまざまな生物のさまざまな細胞機能を持つ多数の他のタンパク質/分子と相互作用します。これらのHP1相互作用パートナーには、ヒストンH1、ヒストンH3、ヒストンH4、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、DNAメチルトランスフェラーゼ、メチルCpG結合タンパク質MeCP2、および起源認識複合体タンパク質ORC2などがあります。^{[9] [10] [11]}

HP1は、クロモドメイン、クロモシャドウドメイン、ヒンジドメインの3つの主要コンポーネントを持つ汎用的な構造です。^[12]クロモドメインは、9番目のリジン残基でトリメチル化された場合のHP1のヒストンH3への特異的結合親和性を担っています。^[13]リジンK9でメチル化されたヒストンH3を含むヌクレオソームへのHP1の結合親和性は、メチル化されていないリジンK9を含むものよりも大幅に高くなっています。 HP1は二量体としてヌクレオソームに結合し、原則として多量体複合体を形成できます。一部の研究では、HP1結合を最近接協同結合の観点から解釈しています。ただし、 in vitroでのヌクレオソームアレイへのHP1の結合に関する利用可能なデータの分析は、実験的なHP1結合等温線は、隣接するHP1二量体間の協同的相互作用のない単純なモデルで説明できることを示しています。^{[14]それにもかかわらず、HP1の最も近い隣接分子間の好ましい相互作用は、}生体内でのHP1とそのマークのヌクレオソーム鎖に沿った限定的な拡散につながる。^{[15] [16]}

HP1クロモドメインの結合親和性は、選択的スプライシングの調節にも関与していることが示唆されている。^[17] HP1は、選択的エクソンのスプライシングのエンハンサーとしてもサイレンサーとしても機能する。調節においてHP1が果たす正確な役割は遺伝子によって異なり、遺伝子本体内のメチル化パターンに依存する。^{[17]ヒトでは、スプライシングにおけるHP1の役割は、}フィブロネクチン遺伝子からのEDAエクソンの選択的スプライシングについて特徴付けられている。この経路では、HP1はEDAエクソンの選択的スプライシングを抑制するメディエータータンパク質として機能する。^[18]遺伝子本体内のクロマチンがメチル化されていない場合、HP1は結合せず、EDAエクソンが転写される。クロマチンがメチル化されている場合、HP1はクロマチンに結合し、スプライシング因子 SRSF3をリクルートし、これがHP1に結合して成熟した転写産物からEDAエクソンをスプライシングする。^{[17] [18]}このメカニズムでは、HP1はH3K9me3メチル化クロマチンを認識し、スプライシング因子をリクルートしてmRNAを選択的にスプライシングし、それによってEDAエクソンを成熟転写産物から排除します。

HP1アイソフォーム（HP1-α、HP1-β、およびHP1-γ）はすべて、紫外線誘発損傷、酸化損傷、およびDNA切断部位でDNAにリクルートされます。^[19] HP1タンパク質アイソフォームは、これらの損傷のDNA修復 に必要です。 ^[20] DNA損傷部位でのHP1タンパク質アイソフォームの存在は、その後のDNA修復経路に関与する他のタンパク質のリクルートを助けます。^[20] DNA損傷へのHP1アイソフォームのリクルートは迅速で、紫外線損傷に反応して180秒までに半分の最大リクルートメント（t _1/2 ）に達し、二本鎖切断に反応して85秒の_{半分で最大リクルートメントに達します。} ^[21] これは、DNA損傷部位にリクルートされる最も早いタンパク質のリクルートメントよりも少し遅いですが、HP1リクルートはまだDNA修復の非常に初期のステップの1つです。その他の初期のタンパク質は、紫外線による損傷に対しては 40 秒の_半分で、二本鎖切断に対しては 1 秒の_半分でリクルートされる可能性がある( DNA 損傷への反応を参照)。^[要出典]

• エピジェネティクス
• ヌクレオソーム
• ヘテロクロマチン