幹細胞

多細胞生物において、幹細胞は未分化または部分的に分化した細胞であり、様々な種類の細胞に変化し、無限に増殖して同じ幹細胞をさらに生成することができる。幹細胞は細胞系統の中で最も初期の種類の細胞である。^{[ 1 ]}これらは胚性生物と成体生物の両方に見られるが、それぞれにおいてわずかに異なる性質を持つ。通常、無限に分裂できない前駆細胞や、通常は1種類の細胞に分化することが決定されている前駆細胞または芽細胞とは区別される。

哺乳類では、胚発生の5～14日目頃の胚盤胞期には、約50～150個の細胞が内細胞塊を構成しています。これらの細胞は幹細胞としての能力を持っています。生体内では、最終的に体内のすべての細胞型に分化します（多能性を持つ）。この分化過程は、原腸形成期に外胚葉、中胚葉、内胚葉の3つの胚葉への分化から始まります。しかし、これらの細胞を分離して体外で培養すると、幹細胞の状態を維持することができ、胚性幹細胞（ESC）として知られています。

成体幹細胞は、骨髄や生殖腺など、ニッチと呼ばれる体内の限られた場所に存在します。これらは急速に失われる細胞の種類を補充するために存在し、多能性または単能性、つまり少数の細胞の種類または1種類の細胞にのみ分化します。哺乳類では、血液や免疫細胞を補充する造血幹細胞、皮膚上皮を維持する基底細胞、骨、軟骨、筋肉、脂肪細胞を維持する間葉系幹細胞などが含まれます。成体幹細胞は細胞のごく一部であり、分化する前駆細胞や終末分化細胞に比べると圧倒的に数が少ないです。^{[ 1 ]}

幹細胞の研究は、1960年代にトロント大学とオンタリオがん研究所のカナダ人生物学者アーネスト・マカロック、ジェームズ・ティル、アンドリュー・J・ベッカーによる研究成果から発展した。 ^{[ 2 ] [ 3 ]} 2016年現在幹細胞を用いた確立された唯一の医療療法は造血幹細胞移植であり、^{[ 4 ]} 1958 年にフランスの腫瘍学者ジョルジュ・マテによって初めて行われた。しかし、1998 年以降、ヒト胚性幹細胞（幹細胞株）を培養および分化させることが可能になった。これらの細胞を分離するプロセスは、通常、胚の破壊につながるため、議論の的となっている。ESC を分離するための供給源は、一部のヨーロッパ諸国やカナダでは制限されているが、英国や中国などの他の国では研究が推進されている。^{[ 5 ]}体細胞核移植は、幹細胞療法で胚性幹細胞を使用するためにクローン胚を作成するために使用できるクローニング法である。 ^{[ 6 ]} 2006 年、山中伸弥率いる日本のチームは、成熟した体細胞を幹細胞に戻す方法を発見した。これらは誘導多能性幹細胞（iPSC）と呼ばれた。^{[ 7 ]}

幹細胞という用語は、 19 世紀後半にテオドール・ボヴェリとヴァレンティン・ヘッカーによって造語されました。 ^{[ 8 ]}血液幹細胞の理論に関する先駆的な研究は、20 世紀初頭にアルトゥール・パッペンハイム、アレクサンダー・A・マキシモフ、フランツ・エルンスト・クリスティアン・ノイマンによって行われました。^{[ 8 ]}

幹細胞の重要な特性は、1960年代初頭にトロント大学医学部とオンタリオがん研究所のアーネスト・マカロックとジェームズ・ティルによって初めて定義されました。彼らはマウスを用いた先駆的な研究を通して、造血幹細胞（HSC）という血液形成幹細胞を発見しました。マカロックとティルは、放射線を照射したマウスに骨髄細胞を注入する一連の実験を開始しました。彼らは、注入した骨髄細胞の数に比例してマウスの脾臓に塊が形成されることを観察しました。彼らは、それぞれの塊（コロニー）が単一の骨髄細胞（幹細胞）から生じたクローンであると仮説を立てました。その後の研究で、マカロックとティルは、大学院生のアンドリュー・ジョン・ベッカーと上級研究員のルイス・シミノビッチとともに、それぞれの塊が実際に単一の細胞から生じたことを確認しました。彼らの研究結果は1963年にネイチャー誌に掲載された。同年、シミノビッチはコロニー形成細胞が自己複製能力を持つことを発見した研究の主任研究者であり、これはティルとマカロックが提唱した幹細胞の重要な定義特性である。^{[ 9 ]}

幹細胞を用いた最初の治療法は、1956年にフランスの腫瘍医ジョルジュ・マテがユーゴスラビアのヴィンチャ原子力研究所で臨界事故に遭った5人の作業員に対して行った骨髄移植であった。作業員は全員生存した。^{[ 10 ]}

1981年、英国の生物学者マーティン・エバンスとマシュー・カウフマンによって、マウスの胚盤胞を用いて胚性幹細胞（ES細胞）が初めて分離され、培養に成功した。これにより、マウスの遺伝子を欠失または改変して病理学における機能を研究するマウス遺伝子モデルが作製された。1991年、塚本杏によってヒト幹細胞を分離できるプロセスが特許取得された。1998年までに、アメリカの生物学者ジェームズ・トムソンによってヒト胚性幹細胞が初めて分離され、新しい移植方法や新しい治療法を試験するためのさまざまな細胞タイプが可能になった。2006年、京都の山中伸弥の研究チームは、わずか4つの遺伝子の発現を改変することで線維芽細胞を多能性幹細胞に変換した。この成果は、iPS細胞として知られる誘導多能性幹細胞の起源となった。^{[ 7 ]}

2011年、トラックに轢かれた雌のタテガミオオカミがブラジリア動物園で幹細胞治療を受けた。これは野生動物の怪我を治すために幹細胞を使用した最初の記録例である。^{[ 11 ] [ 12 ]}

幹細胞の古典的な定義では、幹細胞は2つの特性を備えている必要がある。

• 自己再生：未分化状態を維持しながら、細胞増殖として知られる細胞の成長と細胞分裂のサイクルを何度も繰り返す能力。
• 分化能：特殊な細胞型に分化する能力。厳密に言えば、幹細胞は全能性または多能性、つまりあらゆる成熟細胞型を生み出す能力を持つ必要があるが、多能性または単能性の前駆細胞も幹細胞と呼ばれることがある。これとは別に、幹細胞の機能はフィードバック機構によって制御されていると言われている。

効力の意味

ポテンシーとは、幹細胞の分化能（異なる細胞型に分化する能力）を指します。^{[ 15 ]}

• 全能性（または全能性）幹細胞は、胚細胞と胚外細胞に分化することができる。このような細胞は、完全な生存可能な生物を構築することができる。^{[ 15 ]}これらの細胞は、卵子と精子の融合によって生成される。受精卵の最初の数回の分裂によって生成される細胞も全能性である。^{[ 16 ]}
• 多能性幹細胞は全能性細胞の子孫であり、ほぼすべての細胞に分化することができる^{[ 15 ]。}すなわち、3つの胚葉のいずれかに由来する細胞である^{[ 17 ]}。
• 多能性幹細胞は多くの細胞型に分化できるが、それは近縁の細胞ファミリーの細胞型に限られる。^{[ 15 ]}
• オリゴポテンス幹細胞は、リンパ系幹細胞や骨髄系幹細胞など、ごく少数の細胞型にしか分化できない。^{[ 15 ]}
• 単能性細胞は、自身の細胞型のみを産生できるが^{[ 15 ]} 、自己複製能を有しており、この点が非幹細胞との違いである。

胚性幹細胞（ESC）は、子宮への着床前に形成される胚盤胞の内部細胞塊の細胞です。 ^{[ 21 ]}ヒトの胚発生では、受精後4〜5日で胚盤胞期に達し、この時点で50〜150個の細胞から構成されます。ESCは多能性であり、発生中に外胚葉、内胚葉、中胚葉の3つの胚葉のすべての派生細胞を生み出します。言い換えれば、特定の細胞型に対して十分かつ必要な刺激が与えられると、成人の体の200種類以上の細胞型のそれぞれに発達することができます。ESCは胚外膜や胎盤には寄与しません。

胚発生中、内細胞塊の細胞は継続的に分裂し、より特殊化していく。例えば、胚の背側にある外胚葉の一部は「神経外胚葉」として特殊化し、これが将来の中枢神経系（CNS）となる。 ^{[ 22 ]}発生が進むにつれて、神経管形成によって神経外胚葉は神経管を形成する。神経管段階では、前部が脳化を起こし、脳の基本的な形態を生成または「パターン化」する。この発生段階では、CNSの主要な細胞型は神経幹細胞と考えられている。

神経幹細胞は自己複製し、ある時点で放射状グリア前駆細胞（RGP）に移行します。初期に形成されたRGPは対​​称分裂によって自己複製し、前駆細胞の貯蔵グループを形成します。これらの細胞は神経発生状態に移行し、非対称分裂を開始して、それぞれ独自の遺伝子発現、形態、および機能的特徴を持つ、非常に多様な多くの異なるニューロンタイプを生成します。放射状グリア細胞からニューロンを生成するプロセスは神経発生と呼ばれます。放射状グリア細胞は、神経管壁の厚さにまたがる非常に長い突起を持つ特徴的な双極性形態を持っています。いくつかのグリア特性を共有しており、最も顕著なのはグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）の発現です。^{[ 23 ] [ 24 ]}放射状グリア細胞は、発達中の脊椎動物CNSの主要な神経幹細胞であり、その細胞体は発達中の脳室系に隣接する脳室帯に存在します。神経幹細胞は神経系細胞（ニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト）に分化することが決まっており、そのためその分化能は制限されている。^{[ 22 ]}

これまでの研究のほぼすべては、初期の内部細胞塊から得られたマウス胚性幹細胞（mES）またはヒト胚性幹細胞（hES）を利用してきた。どちらも幹細胞の基本的な特性を持っているが、未分化状態を維持するためには、非常に異なる環境が必要である。マウスES細胞は、細胞外マトリックス（支持のため）としてゼラチン層上で培養され、血清培地に白血病抑制因子（LIF）の存在が必要である。GSK3BおよびMAPK /ERK経路の阻害剤を含む2iと呼ばれる薬剤カクテルも、幹細胞培養で多能性を維持することが示されている。^{[ 25 ]}ヒトES細胞は、マウス胚線維芽細胞のフィーダー層上で培養され、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGFまたはFGF-2）の存在が必要である。^{[ 26 ]}最適な培養条件や遺伝子操作がない場合、^{[ 27 ]}胚性幹細胞は急速に分化する。

ヒト胚性幹細胞は、いくつかの転写因子と細胞表面タンパク質の発現によっても定義されます。転写因子Oct-4、Nanog、およびSox2は、分化につながる遺伝子の抑制と多能性の維持を保証するコア制御ネットワークを形成します。^{[ 28 ]} hES細胞を識別するために最も一般的に使用される細胞表面抗原は、糖脂質ステージ特異的胚抗原3および4、およびケラタン硫酸抗原Tra-1-60およびTra-1-81です。幹細胞の分子定義にはさらに多くのタンパク質が含まれており、研究のテーマとなっています。^{[ 29 ]}

ヒト胚性幹細胞を用いて神経細胞や心臓細胞といった特殊な細胞を実験室で作り出すことで、科学者は患者から組織を採取することなく、成人のヒト細胞を利用できるようになる。そして、これらの特殊な成人細胞を詳細に研究することで、疾患の合併症を解明したり、新薬に対する細胞の反応を研究したりすることができる。

胚性幹細胞は、無限の増殖能力と多能性を兼ね備えているため、理論的には、損傷や疾患後の再生医療や組織置換の潜在的な供給源であり続けています。 ^{[ 30 ]}しかし、現在、ES細胞を使用した承認済みの治療法はありません。最初のヒト臨床試験は、2009年1月に米国食品医薬品局によって承認されました。^{[ 31 ]}しかし、ヒト臨床試験は、脊髄損傷の研究のために、2010年10月13日にアトランタで開始されました。2011年11月14日、試験を実施していた企業（Geron Corporation）は、幹細胞プログラムのさらなる開発を中止すると発表しました。^{[ 32 ]}移植拒絶を回避しながらES細胞を使用可能な細胞に分化させることは、胚性幹細胞研究者が依然として直面している障害のほんの一部にすぎません。^{[ 33 ]}多能性を持つ胚性幹細胞は、正しい分化のために特定のシグナルを必要とする。ES細胞を他の体に直接注入すると、ES細胞はさまざまな種類の細胞に分化し、奇形腫を引き起こす。多くの国では、倫理的な論争のため、ヒトES細胞の研究または新しいヒトES細胞株の生産に対して一時停止または制限を設けている。

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  蛍光マーカーで標識したマウス胚性幹細胞
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  マウス胚線維芽細胞フィーダー層上のヒト胚性幹細胞コロニー

胚性幹細胞の使用は、倫理的・政治的に大きな論争を巻き起こしている。議論の中心は、ヒト胚の倫理的地位である。胚性幹細胞の採取には、通常、初期段階の胚の破壊が伴うためだ。批判者たちは、この行為は人間の生命の尊厳を侵害するものであり、容認できないと主張している。

間葉系幹細胞

間葉系幹細胞（MSC）または間葉系間質細胞は、医療シグナル伝達細胞としても知られており、多能性を持つことが知られており、例えば筋肉、肝臓、骨髄、脂肪組織などの成人組織に見られます。間葉系幹細胞は通常、上述のようにさまざまな臓器の構造的サポートとして機能し、物質の移動を制御します。MSCは、中胚葉層から派生した脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞などの多数の細胞カテゴリーに分化することができます。^{[ 34 ]}中胚葉層は、軟骨や骨など、体の骨格要素の増加をもたらします。「meso」という用語は、ギリシャ語に由来する中間、注入を意味し、間葉系細胞が初期胚発生において外胚葉層と内胚葉層の間を移動できることを示しています。このメカニズムは空間充填に役立ち、真皮（皮膚）、骨、または筋肉の間葉系細胞に関係する成体生物の傷の修復に重要である。^{[ 35 ]}

間葉系幹細胞は再生医療に不可欠であることが知られています。臨床試験で広く研究されています。容易に分離でき、高収率、高い可塑性を持つため、炎症を促進し、細胞増殖、細胞分化、免疫調節および免疫抑制由来の組織の修復を促すことができます。MSCは骨髄から採取されますが、分離される細胞の量と質に関しては積極的な手順が必要であり、ドナーの年齢によって異なります。骨髄吸引液と骨髄間質中のMSCの割合を比較すると、吸引液は間質よりもMSCの割合が低い傾向があります。MSCは不均一であることが知られており、胚性幹細胞などの他のタイプの幹細胞と比較して、多能性マーカーを高レベルで発現します。^{[ 34 ]} MSCの注射は、主に血管新生の刺激によって創傷治癒につながります。^{[ 36 ]}

胎児の臓器に存在する原始的な幹細胞は胎児幹細胞と呼ばれる。^{[ 42 ]}

胎児幹細胞には2種類あります。

1. 胎児由来幹細胞は胎児の組織から採取され、一般的には中絶後に得られます。これらの幹細胞は不死ではありませんが、高い分裂能力と多能性を持っています。
2. 胎児外幹細胞は胎児外膜に由来し、一般的に成体幹細胞と区別されません。これらの幹細胞は出生後に獲得され、不死ではありませんが、高いレベルの細胞分裂能力を持ち、多能性です。^{[ 43 ]}

成体幹細胞は、体細胞（ギリシャ語のσωματικóς、「体の」に由来）とも呼ばれ、存在する組織を維持および修復する幹細胞である。^{[ 44 ]}

ヒトにおいて、自己由来の成人幹細胞を入手可能な既知の供給源は4つある。

1. 骨髄は、通常は手術によって骨盤の骨から採取して抽出する必要がある。 ^{[ 45 ]}
2. 脂肪組織（脂肪細胞）は、脂肪吸引によって除去する必要がある。^{[ 46 ]}
3. 血液は、アフェレーシスによって抽出する必要があり、献血者から血液を採取し（献血と同様）、幹細胞を抽出して血液の残りの部分を献血者に戻す機械に通します。^{[ 47 ]}
4. 月経血^{[ 48 ]}

幹細胞は、出生直後の臍帯血からも採取できます。すべての幹細胞の種類の中で、自家採取は最もリスクが低いものです。定義上、自家細胞は、選択的手術のために自分の血液を保管するのと同じように、自分の体から採取されます。^{[ 49 ]}

多能性成体幹細胞はまれで、一般的に数は少ないが、臍帯血や他の組織に見られることがある。^{[ 50 ]}骨髄は成体幹細胞の豊富な供給源であり、^{[ 51 ]肝硬変[} 52]、慢性四肢虚血[ ^{53 ]}、末期心不全^{[ 54 ]}など、いくつかの疾患の治療に用いられてきた。骨髄幹細胞の量は加齢とともに減少し、生殖年齢では女性よりも男性の方が多い。^{[ 55 ]これまでの成体幹細胞研究の多くは、}その能力と自己複製能力を特徴づけることを目的としてきた。^{[ 56 ]幹細胞と幹細胞環境を構成する細胞の}両方で、加齢とともにDNA損傷が蓄積する。この蓄積は、少なくとも部分的には、加齢に伴う幹細胞機能不全の増加の原因と考えられている（DNA損傷老化理論を参照）。^{[ 57 ]}

ほとんどの成体幹細胞は系統が限定されており（多能性）、一般的には組織由来（間葉系幹細胞、脂肪由来幹細胞、内皮幹細胞、歯髄幹細胞など）で呼ばれます。^{[ 58 ] [ 59 ]} Muse細胞（多系統分化ストレス耐性細胞）は、脂肪、真皮線維芽細胞、骨髄など複数の成体組織で発見された、最近発見された多能性幹細胞の一種です。まれではありますが、Muse細胞は未分化幹細胞のマーカーであるSSEA-3と、CD90、 CD105などの一般的な間葉系幹細胞マーカーの発現によって識別できます。単細胞懸濁培養に供すると、細胞は形態的にも遺伝子発現においても胚様体に似たクラスターを形成し、標準的な多能性マーカーであるOct4、Sox2、Nanogを発現します。^{[ 60 ]}

成体幹細胞治療は、骨髄移植による白血病および関連する骨/血液がんの治療に長年成功裏に使用されてきました。^{[ 61 ]}成体幹細胞は、馬の腱や靭帯の損傷を治療するために獣医学でも使用されています。^{[ 62 ]}

成体幹細胞の研究および治療における使用は、胚性幹細胞の使用ほど議論の的になっていません。なぜなら、成体幹細胞の製造には胚の破壊が必要ないからです。さらに、成体幹細胞が移植を受ける患者本人から採取される場合（自家移植）、拒絶反応のリスクは実質的に存在しません。そのため、米国政府は成体幹細胞研究により多くの資金を提供しています。^{[ 63 ]}

研究および臨床目的の両方でヒト成人幹細胞の需要が高まっているため（通常、1回の治療につき体重1kgあたり100万～500万個の細胞が必要）、体外で細胞を増殖させる必要性と複製老化の根底にある因子を利用する能力との間のギャップを埋めることが極めて重要になります。成人幹細胞は体外での寿命が限られており、体外培養を開始するとほとんど検出できないほど複製老化に入ることが知られています。^{[ 64 ]}

周産期幹細胞とも呼ばれるこれらの多能性幹細胞は、羊水と臍帯血中に見られます。これらの幹細胞は非常に活性が高く、フィーダー細胞なしで広範囲に増殖し、腫瘍形成性はありません。羊水幹細胞は多能性であり、脂肪細胞、骨芽細胞、筋細胞、内皮細胞、肝細胞、神経細胞に分化することができます。^{[ 67 ]} 羊水幹細胞は活発な研究対象となっています。

羊水由来の幹細胞を使用することで、ヒト胚を細胞源として使用することに対する倫理的な異議を克服できます。ローマ・カトリックの教えでは、胚性幹細胞を実験に使用することは禁じられています。そのため、バチカンの新聞「オッセルヴァトーレ・ロマーノ」は羊水由来の幹細胞を「医学の未来」と呼んでいます。^{[ 68 ]}

羊膜幹細胞は、ドナー用または自家移植用に採取することが可能です。米国初の羊膜幹細胞バンク^{[ 69 ] [ 70 ]}は、2009年にマサチューセッツ州メドフォードにバイオセルセンターコーポレーション^{[ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]}によって開設され、世界中のさまざまな病院や大学と連携しています^{[ 74 ] 。}

成体幹細胞には分化能に限界がある。胚性幹細胞（ESC）とは異なり、3つの胚葉すべてに由来する細胞に分化することはできない。そのため、成体幹細胞は多能性幹細胞とみなされている。

しかし、リプログラミングにより、成体細胞から多能性細胞、すなわち誘導多能性幹細胞（iPSC）を作製することが可能になった。これらは成体幹細胞ではなく、多能性能力を持つ細胞を生み出すようにリプログラミングされた体細胞（例えば上皮細胞）である。タンパク質転写因子を用いた遺伝子リプログラミングにより、ES細胞のような能力を持つ多能性幹細胞が作製されている。^{[ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]}誘導多能性幹細胞の最初の実証は、京都大学の山中伸弥氏らが行った。^{[ 78 ]}彼らは転写因子Oct3/4、Sox2、c-Myc、Klf4を用いて、マウス線維芽細胞を多能性細胞にリプログラミングした。^{[ 75 ] [ 79 ]}その後の研究では、これらの因子を用いてヒト線維芽細胞に多能性を誘導した。^{[ 80 ]}ウィスコンシン大学マディソン校のJunying Yu、James Thomson、および同僚らは、Oct4、Sox2、Nanog、Lin28という異なる因子セットを使用し、ヒト包皮由来の細胞を用いて実験を行った。^{[ 75 ] [ 81 ]}しかし、彼らは山中氏の発見、すなわちヒト細胞に多能性を誘導することが可能であることを再現することができた。

誘導多能性幹細胞は胚性幹細胞とは異なります。多能性や分化能、多能性遺伝子の発現、エピジェネティックパターン、胚様体や奇形腫の形成、生存可能なキメラの形成など、多くの類似した特性を共有していますが、^{[ 78 ] [ 79 ]}これらの特性内には多くの相違点があります。iPSCのクロマチンはESCのクロマチンよりも「閉じている」またはメチル化されているようです。^{[ 78 ] [ 79 ]}同様に、ESCとiPSCの間、あるいは異なる起源のiPSCの間でも遺伝子発現パターンが異なります。^{[ 78 ]}したがって、リプログラミングの「完全性」や誘導多能性幹細胞の体細胞記憶について疑問があります。それにもかかわらず、体細胞を多能性に誘導することは実行可能であるようです。

これらの実験の成功を受けて、最初のクローン動物である羊のドリーの制作に貢献したイアン・ウィルムットは、体細胞核移植を研究の手段として放棄すると発表した。 ^{[ 82 ]}

多能性を誘導する能力は、組織工学の発展に有益である。適切な足場と微小環境を提供することで、iPSCは治療用途の細胞や、毒素や病原性を研究するためのin vitroモデルに分化させることができる。^{[ 83 ]}

誘導多能性幹細胞は、いくつかの治療上の利点をもたらします。ES細胞と同様に、多能性です。したがって、分化の可能性が非常に高く、理論的には、人体内のあらゆる細胞を生成できます（多能性への再プログラミングが「完了」した場合）。^{[ 78 ]}さらに、ES細胞とは異なり、医師が個々の患者ごとに多能性幹細胞株を作成できる可能性があります。^{[ 84 ]}凍結血液サンプルは、誘導多能性幹細胞の貴重な供給源として使用できます。^{[ 85 ]}患者固有の幹細胞により、薬物治療前の副作用のスクリーニングが可能になり、移植拒絶のリスクも低減されます。^{[ 84 ]}現在のところ治療での使用は限られていますが、iPSCは将来の医療治療と研究での使用に大きな可能性を秘めています。

系統解析は、発生中の胚を分析する上で重要な手順です。細胞系統は、各分裂における細胞間の関係を示すため、幹細胞系統の分析に役立ちます。これにより、幹細胞の有効性、寿命、その他の要因を把握することができます。細胞系統解析の技術により、幹細胞クローンにおける変異遺伝子を分析することができ、遺伝子経路の解明に役立ちます。これらの経路は、幹細胞の働き方を調節することができます。^{[ 88 ]}

自己複製を確実にするために、幹細胞は2種類の細胞分裂を行います（幹細胞の分裂と分化の図を参照）。対称分裂では、幹細胞の特性を備えた2つの同一の娘細胞が生じます。一方、非対称分裂では、1つの幹細胞と、自己複製能力が限られた前駆細胞のみが生成されます。前駆細胞は、成熟細胞に最終的に分化する前に、数回の細胞分裂を経ることができます。対称分裂と非対称分裂の分子レベルでの違いは、娘細胞間での細胞膜タンパク質（受容体など）の異なる分離にある可能性があります。 ^{[ 89 ]}

別の理論としては、幹細胞は特定のニッチにおける環境シグナルによって未分化のまま維持されるというものがある。幹細胞は、そのニッチから離れるか、あるいはこれらのシグナルを受け取らなくなったときに分化する。ショウジョウバエの生殖細胞における研究では、生殖細胞幹細胞の分化を阻害するシグナルであるデカペンタプレジックとアドヘレンスジャンクションが特定されている。^{[ 90 ] [ 91 ]}

米国では、大統領令13505号により、承認されたヒト胚性幹細胞（hESC）株を使用する研究には連邦資金を使用できるが、新しい株を樹立するために使用することはできないと定められました。^{[ 92 ]} 2009年7月7日に発効した国立衛生研究所（NIH）のヒト幹細胞研究ガイドラインは、hESC株が資金提供の承認を受けるために満たさなければならない基準を定めることにより、大統領令13505号を実施しました。^{[ 93 ]} NIHヒト胚性幹細胞レジストリはオンラインでアクセスでき、NIHの資金提供の対象となる細胞株に関する最新情報が掲載されています。^{[ 94 ]} 2022年1月現在、承認された株は486あります。^{[ 95 ]}

幹細胞療法とは、幹細胞を用いて病気や症状を治療または予防することです。^{[ 96 ]}骨髄移植は、臨床試験で有効性が証明されているため、長年にわたり使用されてきた幹細胞療法の一種です。^{[ 97 ] [ 98 ]}幹細胞移植は、心臓の左心室を強化したり、過去に心臓発作を起こした患者の心臓組織を維持したりするのに役立つ可能性があります。^{[ 99 ]}

50年以上にわたり、造血幹細胞移植（HSCT）は白血病やリンパ腫などの疾患を持つ人々の治療に用いられてきました。これは、広く行われている唯一の幹細胞療法です。^{[ 97 ] [ 98 ] [ 100 ]} 2016年現在幹細胞を用いた確立された治療法は造血幹細胞移植のみです。^{[ 4 ]}これは通常、骨髄移植の形をとりますが、細胞は臍帯血から採取することもできます。幹細胞のさまざまな供給源の開発や、神経変性疾患^{[ 101 ] [ 30 ] [ 102 ]}や糖尿病、心臓病などの疾患に対する幹細胞治療の応用に関する研究が進められています。

ヒト胚性幹細胞に関する基本的な特許の一部は、ウィスコンシン大学同窓会研究財団（WARF）が所有しており、それらはジェームズ・A・トムソンが発明した特許番号5,843,780、6,200,806、および7,029,913である。WARFはこれらの特許を学術研究者に対しては執行しないが、企業に対しては執行する。^{[ 116 ]}

2006年、非営利特許監視団体である消費者監視団体（旧称：納税者および消費者の権利のための財団）[116]に代わって、公益特許財団[117]が米国特許商標庁^{（ USPTO ）に3件}の特許の再審査を要請した。USPTOと当事者間の数回の協議を含む再審査プロセスにおいて、USPTOは当初消費者監視団体の主張に同意し、3件の特許すべてのクレームを却下した^{[ 118 ]。}しかし、これに対しWARFは3件の特許すべてのクレームをより狭く修正し、2008年にUSPTOは修正された3件の特許すべてのクレームが特許可能であると判断した。1件の特許（7,029,913）の決定は控訴可能であったが、他の2件の決定は控訴不可能であった。^{[ 119 ] [ 120 ]} Consumer Watchdog は、913 特許の付与について USPTO の特許審判部 (BPAI) に不服申し立てを行い、BPAI は不服申し立てを認め、2010 年に 913 特許の修正されたクレームは特許性がないと判断した。^{[ 121 ]}しかし、WARF は訴訟手続きを再開することができ、913 特許のクレームを再度修正してより狭くし、2013 年 1 月に修正されたクレームが認められた。^{[ 122 ]}

2013年7月、コンシューマー・ウォッチドッグは、特許訴訟を審理する連邦控訴裁判所である米国連邦巡回控訴裁判所（CAFC）に、913特許のクレームを認める決定に対する控訴を行うと発表した。 ^{[ 123 ]} 2013年12月の審理で、CAFCはコンシューマー・ウォッチドッグに控訴する法的資格があるかどうかという問題を提起し、この問題が解決されるまで訴訟は進めることができなかった。^{[ 124 ]}

条件

幹細胞治療が研究されている疾患や症状には、以下のようなものがあります。

• 糖尿病^{[ 125 ]}
• 男性型脱毛症と脱毛^{[ 126 ] [ 127 ]}
• 関節リウマチ^{[ 125 ]}
• パーキンソン病^{[ 125 ]}
• アルツハイマー病^{[ 125 ]}
• 呼吸器疾患^{[ 128 ]}
• 変形性関節症^{[ 125 ]}
• 脳卒中および外傷性脳損傷の修復^{[ 129 ]}
• 先天性疾患による学習障害^{[ 130 ]}
• 脊髄損傷修復^{[ 131 ]}
• 心筋梗塞^{[ 132 ]}
• 抗がん治療^{[ 129 ]}
• 脱毛症の逆転^{[ 133 ]}
• 欠損した歯を補う^{[ 134 ]}
• 聴覚の修復^{[ 135 ]}
• 視力を回復させ^{[ 136 ]} 、角膜の損傷を修復する^{[ 137 ]}
• 筋萎縮性側索硬化症^{[ 138 ]}
• クローン病^{[ 139 ]}
• 創傷治癒^{[ 140 ]}
• 精原幹細胞の欠如による男性不妊。 ^{[ 141 ]}最近の研究では、細胞を再プログラムして精子に変えることでこの問題を解決する方法が科学者によって発見されました。他の研究では、マウスの精巣にヒトiPSC細胞を導入することで精子形成が回復することが証明されています。これは無精子症の終焉を意味する可能性があります。^{[ 142 ]}
• 女性の不妊症：胚性幹細胞から作られた卵母細胞。科学者たちは、卵巣に存在する希少な細胞（0.014%）である卵巣幹細胞を発見しました。これらは不妊症だけでなく、早発卵巣不全（POI）の治療にも使用できる可能性があります。^{[ 143 ]} Science Directに掲載された新しい研究では、骨髄に存在する幹細胞を使用することで、卵巣環境で卵胞の成長を誘発できる可能性が示唆されています。この研究は、受精を改善するために、免疫不全マウスにヒト骨髄幹細胞を注入することによって実施されました。^{[ 144 ]}化学療法によって卵巣機能が損傷したマウスを使用して実施された別の研究では、骨髄幹細胞による生体内療法が損傷した卵巣を治癒できることがわかりました。 ^{[ 145 ]}これらの研究はいずれも概念実証段階であり、さらなる検証が必要ですが、化学療法によるPOI患者の生殖能力を向上させる可能性を秘めています。
• 重症下肢虚血^{[ 146 ]}