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| NAD+ ADP-リボシルトランスフェラーゼ | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.4.2.30 | ||||||||
| CAS番号 | 58319-92-9 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP ）は、 DNA修復、ゲノム安定性、プログラム細胞死などの多くの細胞プロセスに関与するタンパク質ファミリーです。[1]
PARPファミリーのメンバー
PARPファミリーは17のメンバー（推定10）で構成されています。[2]細胞内での構造と機能は大きく異なります。
- PARP1、 PARP2、VPARP（ PARP4）、タンキラーゼ-1および-2（PARP-5aまたはTNKS、PARP-5bまたはTNKS2）はPARP活性が確認されている。 [要出典]
- その他には、PARP3、PARP6、TIPARP (または「PARP7」)、PARP8、PARP9、PARP10、PARP11、PARP12、PARP14、PARP15、PARP16などがあります。
構造
PARP は、 DNA 結合ドメイン、カスパーゼ切断ドメイン (下記参照)、自己修飾ドメイン、触媒ドメインの 4 つのドメインで構成されています。DNA 結合ドメインは、2 つのジンクフィンガー モチーフで構成されています。損傷した DNA (塩基対が切除された) が存在する場合、DNA 結合ドメインは DNA に結合し、構造変化を引き起こします。この結合は他のドメインとは独立して発生することが示されています。これは、PARP のカスパーゼ切断阻害に基づくプログラム細胞死モデルに不可欠です。自己修飾ドメインは、触媒後に DNA からタンパク質を放出する役割を担っています。また、切断誘導による不活性化にも重要な役割を果たします。[要出典]
機能
PARP（細胞核内に存在する）の主な役割は、代謝、化学、放射線によって引き起こされる一本鎖DNA切断（SSB）を検出し、 SSB修復に関与する酵素機構に信号を送ることで、SSBに対する即時の細胞応答を開始することである。[要出典]
PARPがSSBを検出すると、DNAに結合して構造変化を起こし、他のDNA修復酵素へのシグナルとして機能するポリマー アデノシン二リン酸リボース（ポリ（ADP-リボース）またはPAR）鎖の合成を開始します。標的酵素には、 DNAリガーゼIII（LigIII）、DNAポリメラーゼベータ（polβ）、およびX線相互補完遺伝子1 （XRCC1）などの足場タンパク質が含まれます。修復後、PAR鎖はポリ（ADP-リボース）グリコヒドロラーゼ（PARG）によって分解されます。[3]
NAD+は、 ADP-リボースモノマーを生成するための基質として必要です。PARPの過剰活性化は、グルコース酸化が阻害されるため、細胞のNAD+貯蔵を枯渇させ、進行性のATP枯渇と壊死性細胞死を引き起こす可能性があると考えられてきました。[4]しかし、最近では、ヘキソキナーゼ活性の阻害が解糖の欠陥につながることが示唆されました（Andrabi、PNAS 2014）。基礎PARP活性は、基礎的な生体エネルギーも制御します。[5]以下で、PARPはプログラム細胞死中にカスパーゼ3切断によって不活性化されることに注意してください。
PARP酵素は、炎症遺伝子の発現を含む多くの細胞機能に必須である[6] 。 [7] PARP1は、TNFに対する反応として、心筋細胞[8]および平滑筋細胞によるICAM-1遺伝子発現の誘導に必要である[9]。
活動
触媒ドメインはポリ（ADP-リボース）重合に関与する。このドメインは、PARP ファミリーのすべてのメンバーに共通する高度に保存されたモチーフを持つ。PAR ポリマーは、アポトーシス過程を誘導する前に、最大 200 ヌクレオチドの長さに達することができる。PAR ポリマーの形成は、ヌクレオシド三リン酸からの DNA ポリマーの形成に似ている。通常の DNA 合成では、ピロリン酸が脱離基として作用し、デオキシリボース糖を結合する単一のリン酸基が残る必要がある。PAR は、ニコチンアミド（NAM）を脱離基として使用して合成される。これにより、単一のリン酸基ではなく、ピロリン酸がリボース糖間の結合基として残る。これにより、PAR ブリッジに特別なかさが生まれ、細胞シグナル伝達において追加の役割を果たす可能性がある。[要出典]
DNAの傷を修復する役割
PARP の重要な機能の 1 つは、一本鎖DNA の切れ目の修復を助けることです。一本鎖切断部位に N 末端のジンクフィンガーを介して結合し、 XRCC1、DNA リガーゼIII、DNA ポリメラーゼベータ、およびキナーゼを切れ目にリクルートします。これは塩基除去修復(BER) と呼ばれます。PARP-2 は PARP-1 とオリゴマー化することが示されており、したがって BER にも関与しています。オリゴマー化は PARP 触媒活性を刺激することも示されています。PARP-1 は、ヒストンを PAR 化してクロマチン構造を緩和し、転写複合体が遺伝子にアクセスできるようにすることでクロマチンをリモデリングする転写における役割でも知られています。[引用が必要]
PARP-1とPARP-2はDNA一本鎖切断によって活性化され、PARP-1とPARP-2の両方のノックアウトマウスはDNA修復に重篤な欠陥があり、アルキル化剤や電離放射線に対する感受性が増大します。[10]
PARP活性と寿命
13種の哺乳類（ラット、モルモット、ウサギ、マーモセット、ヒツジ、ブタ、ウシ、ピグミーチンパンジー、ウマ、ロバ、ゴリラ、ゾウ、およびヒト）の透過処理した単核白血球で測定されたPARP活性（主にPARP1による）は、種の最大寿命と相関している。 [11]試験した最長寿命種（ヒト）と最短寿命種（ラット）の間の活性の差は5倍であった。2つの酵素の酵素速度論（単分子速度定数（kcat）、Kmおよびkcat/km）には有意差はなかったが、ヒトPARP-1はラット酵素よりも2倍高い特異的自己修飾能力を有することがわかり、著者らはこれがヒトのPARP活性がラットよりも高い理由の一部である可能性があると仮定した。[12] 100歳以上の高齢者の血液サンプルから樹立されたリンパ芽球様細胞株は、若年者（20～70歳）の細胞株よりもPARP活性が有意に高く、 [13]これも寿命と修復能力の関連を示しています。
これらの発見は、PARPを介したDNA修復能力が哺乳類の寿命に寄与していることを示唆している。したがって、これらの発見は、修復されないDNA損傷が老化の根本的な原因であり、DNA修復能力が寿命に寄与していると仮定する老化のDNA損傷理論を支持するものである。 [14] [15]
タンキラーゼの役割
タンキラーゼ(TNK)は、アンキリンリピート、オリゴマー化ドメイン (SAM)、およびPARP 触媒ドメイン(PCD)を含む PARP です。タンキラーゼは、PARP-5a および PARP-5b としても知られています。これらは、テロメア関連TERF1タンパク質およびアンキリンリピートとの相互作用にちなんで名付けられました。これらにより、染色体末端からテロメラーゼ阻害複合体を除去し、テロメアを維持できる可能性があります。SAM ドメインと ANK を介して、オリゴマー化して、TRF1、TAB182 ( TNKS1BP1 )、GRB14、IRAP、NuMa、EBNA-1、およびMcl-1など、他の多くのタンパク質と相互作用することができます。これらは、 GLUT4小胞でのインスリン応答性アミノペプチダーゼ (IRAP) との相互作用を介した小胞輸送など、細胞内で複数の役割を果たします。また、核分裂装置タンパク質 1 (NuMa)との相互作用を通じて有糸分裂紡錘体の組み立てにも関与し、必要な双極性配向を可能にします。TNK が存在しない場合、Mad2紡錘体チェックポイントを介して前期有糸分裂停止が観察されます。TNK は Mcl-1L および Mcl-1S を PAR 化して、それらのプロアポトーシス機能と抗アポトーシス機能の両方を阻害することもできますが、これの関連性はまだわかっていません。[要出典]
細胞死における役割
PARPは、ストレスやDNA損傷を受けている細胞で活性化される可能性があります。活性化されたPARPは、損傷したDNAを修復しようとして細胞内のATPを枯渇させます。細胞内のATP枯渇は、溶解と細胞死（壊死）につながります。[16] [17] PARPには、ミトコンドリアを刺激してAIFを放出するPARの生成を介してプログラム細胞死を誘発する能力もあります。[18]このメカニズムはカスパーゼに依存しないようです。カスパーゼやカテプシンなどの酵素によるPARPの切断は、通常PARPを不活性化します。切断断片のサイズは、どの酵素が切断の原因であったかを知る手がかりとなり、どの細胞死経路が活性化されたかを判断するのに役立ちます。[要出典]
エピジェネティックDNA修飾における役割
CCCTC結合因子（CTCF）はPARの蓄積を誘導する。[19] ADP-リボースポリマーは、遊離またはPARP1に結合しており、CpG部位でのDNAメチルトランスフェラーゼ活性を阻害することができる。[20] このように、CTCFはポリ（ADP-リボシル）化とDNAメチル化の間のクロストークに関与しており、重要なエピジェネティック制御因子である。[19]
治療的阻害
PARP 阻害剤については、さまざまながん種における前臨床および臨床データが大量に蓄積されている。この文脈では、一本鎖 DNA 切断修復における PARP の役割が重要であり、相同組換え修復 (HRR) に欠陥があると修復できない複製関連病変につながり、HRR 欠陥のあるがんにおける PARP 阻害剤の合成致死性につながる。HRR 欠陥は、家族性乳がんおよび卵巣がんに関連する BRCA1 および 2 変異と典型的に関連しているが、HRR 欠陥の原因は他にも多数ある可能性がある。したがって、適切なバイオマーカーが開発され、HRR 欠陥が特定できれば、BRCA 変異乳がんおよび卵巣がんに対するさまざまなタイプの PARP 阻害剤 (例: オラパリブ) は、これらの腫瘍以外にも使用できる可能性がある。臨床開発のさまざまな段階にある新しい PARP 阻害剤には、さらにいくつかのクラスがある。[21]
もう一つの重要なデータは、特定の非腫瘍学的適応症におけるPARPの役割に関するものである。多くの重篤な急性疾患（脳卒中、神経外傷、循環性ショック、急性心筋梗塞など）において、PARP阻害剤は治療効果を発揮する（例えば、梗塞サイズの縮小や臓器機能の改善）。また、ヒト組織サンプルにおけるPARP活性化を示す観察データもある。これらの疾患適応症では、酸化ストレスおよび硝化ストレスによるPARP過剰活性化が細胞壊死および炎症誘発性遺伝子発現を引き起こし、これが疾患病理に寄与する。さまざまな形態の癌におけるPARP阻害剤の臨床試験が進むにつれて、PARP阻害剤のさまざまな非腫瘍学的適応症に対する試験を目的とした第2段階の臨床試験が開始されることが期待されており、これは「治療的転用」と呼ばれるプロセスである。[22]
不活性化
PARP はカスパーゼ切断によって不活性化される。通常の不活性化は DNA 損傷が広範囲に及ぶシステムで起こると考えられている。このような場合、損傷の修復に実行可能な範囲を超えるエネルギーが費やされるため、代わりにプログラム細胞死を通じて組織内の他の細胞にエネルギーが回される。分解以外にも、PARP の可逆的なダウンレギュレーション機構に関する最近の証拠があり、その中には PARP1 自体によって駆動され、YY1転写因子によって調整される「自己調節ループ」がある。[23]
カスパーゼによるin vitro切断はカスパーゼファミリー全体で発生しますが、予備データでは、カスパーゼ 3 とカスパーゼ 7 がin vivo切断を担っていることが示唆されています。切断はアスパラギン酸214 とグリシン215 で発生し、PARP を 24 kDaと 89 kDa のセグメントに分離します。小さい方の部分には、DNA 結合に必要なジンクフィンガーモチーフが含まれます。89 kDa フラグメントには、自己修飾ドメインと触媒ドメインが含まれます。PARP 不活性化による PCD 活性化の推定メカニズムは、DNA 結合領域と自己修飾ドメインの分離に依存しています。DNA 結合領域は、切断されているかどうかに関係なく、タンパク質の残りの部分とは独立してこれを行うことができます。ただし、自己修飾ドメインなしでは解離できません。このように、DNA 結合ドメインは損傷部位に付着しますが、触媒ドメインがなくなるため修復を行うことはできません。 DNA 結合ドメインは、切断されていない他の PARP が損傷部位にアクセスして修復を開始するのを防ぎます。このモデルは、この「糖栓」がアポトーシスのシグナルを開始できることを示唆しています。[引用が必要]
植物PARP
DNA損傷、感染、その他のストレスに対する植物の反応におけるポリ(ADP-リボシル)化の役割が研究されている。[24] [25]植物PARP1は動物PARP1と非常に類似しているが、興味深いことに、シロイヌナズナやおそらく他の植物では、DNA損傷や細菌病原性に対する防御反応においてPARP2がPARP1よりも重要な役割を果たしている。[26] 植物PARP2はPARP1と中程度の類似性しかないPARP調節ドメインと触媒ドメインを持ち、植物および動物PARP1タンパク質のジンクフィンガーDNA結合モチーフではなく、N末端SAP DNA結合モチーフを持っている。[26]
参照
参考文献
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外部リンク
- bioreagents.com での PARP 免疫アッセイのエントリー
- PARP - ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（inotekcorp.com）
- PARP リンクのホームページは parplink.u-strasbg.fr です
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のポリ + ADP + リボース + ポリメラーゼ
- PARP阻害剤情報サイト
- trevigen.com の PARP 活性および阻害アッセイ
