世代を超えたエピジェネティックな遺伝

有性生殖を行う生物では、細胞内のエピジェネティック修飾の多くは減数分裂中にリセットされる（例えば、植物の春化を制御するFLC遺伝子座のマーク）^{[ 24 ]}が、一部のエピジェネティック応答は保存されていることが示されている（例えば、植物のトランスポゾンのメチル化）^{[ 24 ] 。除去または保持メカニズムにおける母方または父方の偏りによるエピジェネティックマークの遺伝の差異は、動物[ 25 ]および植物[ 26 ]}における親由来効果の一部にエピジェネティックな原因を割り当てることにつながる可能性がある。

哺乳類では、エピジェネティックマークはライフサイクルの 2 つの段階で消去されます。まず受精直後、次に将来の配偶子の前駆細胞である発生中の始原生殖細胞です。^{[ 27 ]}受精中、雄と雌の配偶子は異なる細胞周期状態と異なるゲノム構成で結合します。雄のエピジェネティックマークは急速に希釈されます。まず、雄の DNA に関連するプロタミンは雌の細胞質のヒストンに置き換えられます。そのほとんどは、雌の細胞質にアセチル化ヒストンがより多く存在するか、雄の DNA がアセチル化ヒストンに優先的に結合することによってアセチル化されています。^{[ 28 ] [ 29 ]}次に、雄の DNA は多くの生物で系統的に脱メチル化されます。^{[ 30 ] [ 31 ]}おそらく5-ヒドロキシメチルシトシンを介して。しかし、一部のエピジェネティックマーク、特に母性 DNA メチル化は、この再プログラミングを免れることができます。親の刷り込みにつながる。

始原生殖細胞（PGC）では、エピジェネティック情報の消去がより広範囲に行われます。しかし、まれな部位ではDNAメチル化の消去を免れることもあります。^{[ 32 ]}エピジェネティックマークが接合子とPGCの再プログラミングイベントの両方で消去を免れる場合、世代を超えたエピジェネティック遺伝が可能になる可能性があります。

初期胚発生における細胞系統の同一性の確立と固定に対するエピジェネティックプログラミングの重要性の認識は、近年、エピジェネティックプログラミングの人工的な除去への関心を刺激している。^{[ 33 ]}エピジェネティック操作により、幹細胞またはより一般的には細胞の全能性を回復させることが可能になり、再生医療を一般化することができる。

細胞機構により、一部のエピジェネティックマークの共伝達が可能になる場合がある。複製中、リーディング鎖とラギング鎖で作用するDNAポリメラーゼは、DNAプロセス因子である増殖細胞核抗原（PCNA）によって連結される。PCNAは、エピジェネティックマークのコピー忠実性を可能にするパターン形成と鎖間クロストークにも関与している。^{[ 34 ] [ 35 ]}ヒストン修飾のコピー忠実性に関する研究はモデル段階にとどまっているが、初期の研究では、新しいヒストンの修飾は古いヒストンの修飾に基づいてパターン化され、新しいヒストンと古いヒストンは2つの娘DNA鎖間でランダムに分配されることが示唆されている。^{[ 36 ]}次世代への伝達に関しては、上記のように多くのマークが除去される。最近の研究では、世代を超えたエピジェネティック保存のパターンが発見されている。例えば、セントロメアサテライトは脱メチル化に抵抗する。^{[ 37 ]}この保存の原因となるメカニズムは不明であるが、ヒストンのメチル化が寄与している可能性を示唆する証拠もある。^{[ 37 ] [ 38 ]}胚における遺伝子発現調節異常に関連するプロモーターメチル化タイミングの調節異常も確認された。^{[ 39 ]}

特定の 100 塩基の遺伝子の突然変異率は世代あたり 10 ⁻⁷であるのに対し、エピジーンは世代あたり数回「突然変異」したり、何世代にもわたって固定されたりすることがあります。^{[ 40 ]}このことから、エピジーン頻度の変化は進化を構成するのかという疑問が生じます。表現型に対する急速に減衰するエピジェネティック効果 (つまり、3 世代未満しか持続しない効果) は、遺伝子型と環境を考慮した後の表現型の残存変動の一部を説明できる可能性があります。しかし、これらの短期的な効果を、初期発生に対する母体環境の影響から区別することは依然として困難です。

世代を超えたエピジェネティックな遺伝は、持続期間と進化機能に基づいて、永続的な効果と一時的な効果の2つのカテゴリーに分類できます。^{[ 4 ]}

• 永続的な世代間効果は永久に維持され、主にゲノムに組み込まれたトランスポゾン、反復配列、および外来DNA配列をエピジェネティックにサイレンシングする機能を持つ。安定したゲノム要素を抑制するため、これらの永続的な修飾は動的な環境刺激に応じて進化することはほとんどない。^{[ 4 ]}
• 一過性の世代間影響は環境ストレスによって頻繁に誘発され、通常3～10世代という限られた期間持続した後、元に戻る。これらの一過性の応答は、低分子RNA、DNAメチル化、およびヒストン修飾によって媒介される。一過性影響の反転は能動的なプロセスであると仮説が立てられている。例えば、H3K9メチル化と特定のクロモドメインタンパク質を含むリセット機構は、C. elegansのようなモデル生物における低分子RNAサイレンシングの遺伝を積極的に阻害し、一過性の環境適応が永続的なエピジェネティックな固定物になるのを防ぐ。^{[ 4 ]}

^{植物における世代を超えたエピジェネティック遺伝に関する研究は、} 1950年代にはすでに報告されている。^{[ 42 ]}この最も初期かつ最もよく特徴づけられた例の1つが、トウモロコシのb1パラミューテーションである。 ^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]} b1遺伝子は、アントシアニン生成経路に関与する基本ヘリックスループヘリックス転写因子をコードしている。b1遺伝子が発現すると、植物は組織内にアントシアニンを蓄積し、その結果、組織が紫色になる。BIアレル（B-Intenseの略）はb1の発現が高く、鞘と殻組織の濃い色素沈着をもたらすが、B'（B-primeと発音）アレルはb1の発現が低く、その結果、これらの組織の色素沈着は少なくなる。^{[ 50 ]}ホモ接合型のBI 親をホモ接合型の B' と交配すると、結果として生じるF1 の子孫はすべて色素沈着が低く、これは b1 の遺伝子サイレンシングによるものです。^{[ 42 ] [ 50 ]}意外なことに、F1 植物を自家受粉すると、結果として生じる F2 世代はすべて色素沈着が低く、b1 の発現レベルも低くなります。さらに、F2 植物 (遺伝的に BI のホモ接合型であるものを含む) をホモ接合型の BI と交配すると、子孫はすべて色素沈着が低く、b1 の発現も低くなります。^{[ 42 ] [ 50 ]} F2 の子孫に濃い色素沈着の個体がいないことは、メンデル遺伝の法則に従わない遺伝の一例であり、さらなる研究では BI アレルがエピジェネティックなメカニズムを介して B' に変換されることが示唆されています。^{[ 44 ] [ 45 ]} B'およびBIアレルは、 DNA配列レベルでは同一であるが、 DNAメチル化、siRNA産生、および核内における染色体相互作用のレベルが異なるため、エピ対立遺伝子であると考えられている。 ^{[ 48 ] [ 51 ] [ 47 ] [ 46 ]}さらに、 RNA誘導DNAメチル化経路の構成要素に欠陥のある植物は、B' 個体では BI と同様に b1 の発現が増加していることが示されていますが、これらの成分が回復すると、植物は低発現状態に戻ります。^{[ 49 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]} BI から B' への自然変換は観察されていますが、温室と野外の両方の実験で 50 年にわたって数千の植物で B' から BI への逆戻り (緑から紫) は観察されていません。^{[ 55 ]}

植物における環境誘発性の世代を超えたエピジェネティック遺伝の例も報告されている。ある事例では、干ばつシミュレーション処理を受けたイネは、干ばつ処理を受けていない植物と比較して、11世代にわたって干ばつにさらされ、単一種子による繁殖を行った後、干ばつに対する耐性が向上した。^{[ 56 ]}干ばつ耐性の違いは、ゲノム全体にわたるDNAメチル化レベルの方向性のある変化と関連しており、ストレス誘発性のDNAメチル化パターンの遺伝的変化が、繰り返されるストレスへの適応において重要である可能性を示唆している。別の研究では、複数世代にわたって中程度のイモムシの食害にさらされた植物は、食害圧のない植物と比較して、後世代で食害に対する抵抗性が向上した（イモムシの乾燥質量で測定）。この食害抵抗性の向上は、食害にさらされないまま1世代成長した後も持続しており、この反応が世代を超えて伝達されたことを示唆している。報告書は、RNA誘導型DNAメチル化経路の構成要素が世代を超えた耐性増加に関与していると結論付けた。世代を超えたエピジェネティックな遺伝は、倍数体植物でも観察されている。遺伝的に同一の相互交配F1雑種三倍体は、生存可能なF2種子の発達に世代を超えたエピジェネティックな影響を与えることが示されている。

野生のダイコン（Raphanus raphanistrum）では、モンシロチョウ（ Pieris rapae）などの捕食者にさらされると、TEIが誘導されることが実証されています。ダイコンは、モンシロチョウの捕食に反応して、剛毛状の葉毛と有毒なマスタードオイルの生成を増加させます。この増加したレベルは、次の世代にも見られます。捕食レベルの低下は、現在および次の世代で生成される葉毛と毒素の減少にもつながります。^{[ 57 ]}

減数分裂や胚発生の過程で遺伝子が再プログラムされるため、動物、特に実験室環境で飼育されていない野生個体群において、TEIを追跡することは困難である。動物におけるTEIの記録を強化するためには、さらなる研究が必要である。しかしながら、いくつかの事例は存在する。

誘導された世代を超えたエピジェネティック遺伝は、 Daphnia cucullataなどの動物で実証されています。これらの小さな甲殻類は、胎内で捕食者によって分泌されるホルモンの一種であるカイロモンにさらされると、幼生期に保護ヘルメットを発達させます。ヘルメットは、捕食者がDaphnia を捕獲する能力を低下させることで防御手段として機能し、したがってヘルメットの存在を誘導すると死亡率が低下します。D . cucullata は、カイロモンが存在しない場合、小さなヘルメットを発達させます。しかし、捕食者のカイロモンのレベルに応じて、ヘルメットの長さはほぼ 2 倍になります。次の世代のDaphniaは、同様のサイズのヘルメットを示します。カイロモンのレベルが低下または消失すると、第 3 世代は元のヘルメットのサイズに戻ります。これらの生物は、次の世代の表現型に影響を与える適応表現型を示します。^{[ 58 ]}

サンゴ礁魚類であるAcanthochromis polyacanthusの遺伝子解析により、気候変動への対応としてTEIが提唱されている。気候変動が起こると、海水温が上昇する。A . polyacanthusが通常の海水温より最大+3  ℃高い水温にさらされると、魚は193個の遺伝子でDNAメチル化レベルの増加を示し、その結果、酸素消費、代謝、インスリン反応、エネルギー産生、血管新生の機能に表現型の変化が生じる。DNAメチル化の増加とその表現型への影響は、その後の複数の世代に引き継がれた。^{[ 59 ]}

TEIの可能性は、モルモット（Cavia aperea）のオスを2か月間周囲温度の上昇にさらすことで研究されている。実験室では、高温が子孫に影響を与えるかどうかを判断するために、オスは熱曝露の前後で同じメスと交配させられた。肝臓は体温調節器官として機能するため、父親のモルモット（F0世代）の肝臓とオスの子孫（F1世代）の肝臓と精巣のサンプルが研究された。F0のオスは温度の上昇に対して即座にエピジェネティックな反応を示し、体温調節に関与する肝臓のホルモンのレベルが増加した。F1世代も肝臓と精巣で異なるメチル化エピジェネティックな反応を示し、エピジェネティックマークをF2世代に伝える可能性があることを示している。^{[ 60 ]}

遺伝的に受け継がれるエピジェネティックマークは、適応度の重要な構成要素を制御する上で重要である可能性がある。例えば、植物では、Linaria vulgarisのLcyc遺伝子が花の対称性を制御している。Linnaeusは、 Lcyc が高度にメチル化されると生じる放射対称の突然変異体を最初に記述した。^{[ 73 ]}花の形が送粉者にとって重要であることを考えると、^{[ 74 ]} Lcycホモログ (例えばCYCLOIDEA )のメチル化は、植物の適応度に悪影響を及ぼす可能性がある。動物では、遺伝的に受け継がれるエピジェネティックマークが病気への感受性を高めることが数多くの研究で示されている。世代を超えたエピジェネティックな影響は、特にヒトの癌などの病気にも寄与すると考えられている。^{[ 75 ]}遺伝子プロモーターの腫瘍メチル化パターンは、癌の家族歴と正の相関があることが示されている。^{[ 76 ]}さらに、MSH2遺伝子のメチル化は、早期発症の大腸癌および子宮内膜癌と相関している。^{[ 77 ]}

モデル生物であるシロイヌナズナの実験的に脱メチル化された種子は、死亡率が著しく高く、成長が阻害され、開花が遅れ、結実率が低下しており^{[ 78 ]}、エピジーンが適応度を高める可能性があることを示している。さらに、環境によって誘発されるストレスに対するエピジェネティックな応答は遺伝し、適応度と正の相関があることが示されている^{[ 79 ]} 。動物では、共同巣作りはマウスの行動を変化させ、親の世話体制^{[ 80 ]}と社会的能力^{[ 81 ]}を増加させ、それぞれ子孫の生存と資源（食物や配偶者など）へのアクセスを増加させると仮説されている。

エピジェネティクスは免疫系の調節と発達において重要な役割を果たします。^{[ 82 ]} 2021年には、カンジダ・アルビカンスの全身感染を起こしたマウスの子孫に、世代を超えて訓練された免疫が遺伝するという証拠が示されました。^{[ 83 ]}マウスの子孫は、免疫遺伝子座に関連する機能的、転写的、およびエピジェネティックな変化によってカンジダ・アルビカンス感染を生き延びました。 ^{[ 83 ]}カンジダ・アルビカンス感染に対する骨髄細胞の反応性は炎症経路で増加し、次世代の感染に対する抵抗力が増加しました。^{[ 83 ]}脊椎動物の免疫は、ホルモン、栄養素、抗体の伝達によって母体から伝達されることもあります。^{[ 84 ]}哺乳類では、母体因子は授乳または胎盤を介して伝達されます。^{[ 84 ]}免疫関連形質の世代間伝達は、植物や無脊椎動物でも報告されています。植物には、ストレス作用や病原体への曝露によって加速される代替防御応答を可能にする防御プライミングシステムがあります。^{[ 85 ]}プライミングイベントの後、プライミングストレス手がかり情報が保存され、記憶は子孫に遺伝する可能性があります（世代間または世代を超えて）。^{[ 85 ]}研究では、 Pseudomonas syringaeに感染したシロイヌナズナの子孫は、全身獲得抵抗性（SAR）の発現中にプライミングされました。^{[ 86 ]}子孫は、サリチル酸依存性遺伝子と防御調節遺伝子である非発現PR遺伝子（NPR1）に関連する（半）生物栄養性病原体に対する抵抗性を示しました。^{[ 86 ]}子孫における世代を超えたSARは、ヒストン3のリジン9のアセチル化の増加、遺伝子の低メチル化、およびサリチル酸依存性遺伝子のプロモーター領域のクロマチンマークに関連していました。^{[ 86 ]}同様に昆虫では、コクヌストモドキ（Tribolium castaneum）は病原体であるバチルス・チューリンゲンシス（Bacillus thuringiensis ）に曝露されることで免疫プライミングを受ける。^{[ 84 ]}コクヌストモドキを用いた二重交配実験では、父方の世代を超えた免疫プライミングは精子または精液によって媒介され、病原体への曝露時の生存率を高め、エピジェネティックな変化に寄与することが示された。^{[ 84]]}

これらの関連する疑問に対処するため、啓蒙時代の科学者たちは主に混合仮説を主張した。この仮説では、親の形質は、異なる色の絵の具の入ったバケツを混ぜ合わせるように、子孫の中で均質化される。^{[ 93 ]}チャールズ・ダーウィンの『種の起源』の批判者たちは、この遺伝の仕組みの下では、変異はすぐに多数派の表現型に圧倒されてしまうと指摘した。^{[ 94 ]}絵の具のバケツのアナロジーでは、これは2つの色を混ぜ合わせ、その結果できた色を親の色のうちの1つと20回だけ混ぜ合わせることで確認できる。まれな変異色はすぐに消えてしまう。

ヨーロッパの科学界のほとんどが知らなかったが、修道士グレゴール・メンデルは1856年までにエンドウ豆の交配実験を通して、形質が世代間でどのように保存されるかという問題を解決していた。^{[ 95 ]}そのため、チャールズ・ダーウィンは、形質が混ざり合うのではなく、現在では遺伝子と呼ばれる個別の単位で子孫に受け継がれるというメンデルの提唱した「粒子遺伝」を知らなかった。ダーウィンは、彼の考えとメンデルの考えが1930年代（現代総合説と呼ばれる時代）まで統一されなかったにもかかわらず、混合仮説を否定するようになった。

ジャン＝バティスト・ラマルクは、 1809年の著書『動物哲学』^{[ 96 ]} の中で、それぞれの種は形態と環境によって特有の課題に直面することを認識した。そこで彼は、最も頻繁に用いられる形質が「神経液」を蓄積すると提唱した。そして、獲得された神経液は個体の子孫に伝達されると考えられた。現代の用語で言えば、子孫に伝達される神経液は、エピジェネティック遺伝の一形態である。

この思想体系はラマルク主義として知られるようになり、1859年にチャールズ・ダーウィンとアルフレッド・ラッセル・ウォレスが自然選択による進化論を共同で提唱した当時、種の時間的変化に関する標準的な説明となっていた。ダーウィンとウォレスの理論に対抗して、修正された新ラマルク主義は少数の生物学者を惹きつけたが^{[ 97 ]} 、ワイスマン^{[ 98 ]}の有名な実験によってラマルク主義の熱意は大部分が冷めた。ワイスマンは数世代にわたってネズミの尻尾を切断したが、尻尾の長さには何の影響もなかった。こうして、獲得形質は遺伝しないという新たなコンセンサスが定説となった^{[ 27 ] 。}

しかし、非遺伝的変異と遺伝は非常に一般的であることが判明した。20世紀に現代進化総合説（メンデル遺伝学と自然選択を統合したもの）が発展するのと同時期に、CH ワディントン（1905～1975）は発生生物学と遺伝学の統合に取り組んでいた。その過程で、彼は「エピジェ​​ネティック」 ^{[ 99 ]}という言葉を採用し、DNAの一次構造が同一であるにもかかわらず、胚細胞が機能的に異なる細胞型に秩序正しく分化することを表すものとした。^{[ 100 ]}研究者たちはワディントンのエピジェネティクスについて散発的に議論したが、それは研究の体系を前進させる概念というよりは、不可解な非遺伝的遺伝形質を包括する言葉となった。^{[ 101 ] [ 102 ]}その結果、ワディントンの言葉の定義自体が進化し、発生シグナルによって遺伝する細胞特殊化のサブセットを超えて拡大した。

エピジェネティック遺伝が現代総合説の基盤を揺るがすのではないかと疑問を呈する科学者もいる。分子生物学の中心教義を概説する中で、フランシス・クリック^{[ 103 ]}は簡潔に「DNAはヒストンによってある構造に保持され、RNAとタンパク質の同時合成のための受動的な鋳型として機能する。詳細な『情報』はヒストンには含まれていない」と述べている。しかし、彼は記事の最後に「このスキームは現在の実験結果の大部分を説明する！」と締めくくっている。実際、エピジェネティック遺伝の出現（進化発生、表現型可塑性、進化可能性、システム生物学の研究の進歩に加えて）は、現代進化総合説の現在の枠組みに負担をかけ、これまで否定されてきた進化メカニズムの再検討を促している^{[ 104 ] 。}

さらに、エピジェネティック遺伝のパターンと生物におけるエピジェネティックコードの進化的意味は、ラマルクとダーウィンの進化論の両方に関連しています。^{[ 105 ]}例えば、ラマルクは環境要因が表現型を遺伝的に変化させる原因であると仮定しました。これは、発生の重要な段階で環境要因にさらされると生殖細胞系列にエピ変異が生じ、表現型の多様性が増大するという考え方を支持しています。^{[ 105 ]}対照的に、ダーウィンの理論では、自然選択は容易に適応できる集団を有利にすることで、集団の生存能力と生殖能力を強化すると主張しました。^{[ 105 ]}この理論は、世代間の可塑性と遺伝的適応から生じる表現型の多様性と一致しています。^{[ 105 ]}

さらに、エピジェネティックな多様性は、特定の生物が変動する環境条件に適応できるような有益な可塑性をもたらす可能性がある。しかし、世代間でエピジェネティック情報が交換されると、エピジェネティック異常、つまり正常から逸脱したエピジェネティックな形質が生じる可能性がある。そのため、親世代の子孫は、エピジェネティック異常によって特定の疾患にかかりやすくなったり、可塑性が低下したりする可能性がある。新しい環境に直面した際に容易に適応できる能力は、繁殖力の高い特定の種の集団にとっては有益かもしれないが、世代間のギャップが長い種は、そのような能力から恩恵を受けない可能性がある。世代間のギャップが長い種が、予想される環境に適切に適応できない場合、その種の子孫の繁殖適応度は低下する。

エドワード・J・スティール、ロビン・A・リンドレー、同僚^{[ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]} 、フレッド・ホイル、N・チャンドラ・ウィクラマシンゲ[ ^{111 ] [ 112 ] [ 113 ]}、ヨンシェン・リウ^{[ 114 ] [ 115 ]}、デニス・ノーブル^{[ 116 ] [ 117 ]} 、ジョン・マティック^{[ 118 ]らは、主流の進化論について批判的な議論を行っており、論理的な矛盾や、直接的なDNA修飾を伴うラマルク的遺伝効果、そして先に述べた間接的}、すなわちエピジェネティックな伝達が、進化生物学および関連分野における従来の考え方に挑戦している。

哺乳類におけるTEIの検証は、母体の子宮環境、出生後のケア、および始原生殖細胞の分化と受精後に起こるグローバルなエピジェネティック再プログラミング（消去）の2つの波の交絡影響により、依然として非常に議論の的となっている。これらの再プログラミングイベントは、DNAメチル化とヒストン修飾の大部分を積極的に除去するため、獲得形質の真の生殖細胞系列伝達を確立するには、重大な方法論的ボトルネックを克服する必要がある^{[ 3 ]}。

コンセンサスの欠如を解消するために、最近のフレームワークでは、哺乳類のTEIを認証するための厳格な多因子基準が提案されている^{[ 3 ]}。方法論的には、これらの基準は、表現型が直接曝露から完全に解放された世代（父方の場合はF2以上、母方の場合はF3以上）で発現し、対応するエピジェネティックマークが生殖細胞系列と関連する体細胞標的組織の両方で持続することを要求している。重要なことに、研究は、エピジェネティック修飾が発達消去後に回避されるか、または積極的に回復されることを経験的に実証する必要がある。真の生殖細胞系列遺伝を行動的または環境的交絡因子から分離するために、フレームワークは、体外受精（IVF）や異種間里親などの絶対的な実験的コントロールの使用に加えて、ゲノムシーケンスによる基礎となるDNA配列変異の除外の必要性を強調している^{[ 3 ]}。