S-アデノシルメチオニン

SAMを生成、消費、再生する反応はSAMサイクルと呼ばれます。このサイクルの最初のステップでは、SAMを基質として利用するSAM依存性メチルトランスフェラーゼ（EC 2.1.1）が、生成物としてS-アデノシルホモシステインを生成します。 ^{[ 5 ]} S-アデノシルホモシステインは、生物学的多様性にもかかわらず、ほぼすべてのSAM依存性メチルトランスフェラーゼの強力な負の調節因子です。S-アデノシルホモシステインは、 S-アデノシルホモシステイン加水分解酵素によってホモシステインとアデノシンに加水分解され、ホモシステインは、2つのクラスのメチオニンシンターゼ（すなわち、コバラミン依存性またはコバラミン非依存性）のいずれかによって、 5-メチルテトラヒドロ葉酸からメチル基が転移されてメチオニンにリサイクルされます。^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}このメチオニンはその後SAMに変換され、サイクルが完了する。^{[ 9 ]} SAMサイクルの律速段階では、MTHFR（メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素）が5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸を5-メチルテトラヒドロ葉酸に不可逆的に還元する。^{[ 10 ]}

多数の酵素がSAMを還元的に切断してラジカル（ 5′-デオキシアデノシル5′-ラジカル、メチルラジカルなど）を生成する。これらの酵素はラジカルSAMと呼ばれる。それらはすべて活性部位に鉄硫黄クラスターを持つ。 ^{[ 11 ]}この能力を持つ酵素のほとんどは、モチーフCxxxCxxCまたはそれに近い変異体を含む配列相同領域を共有している。この配列は、4Fe-4Sクラスターの4つの金属のうち3つに結合する3つのシステイニルチオラート配位子を提供する。4番目のFeはSAMに結合する。

これらの酵素によって生成されるラジカル中間体は、さまざまな特異な化学反応を実行します。ラジカルSAM酵素の例としては、胞子光生成物リアーゼ、ピルビン酸ギ酸リアーゼおよび嫌気性スルファターゼの活性体、リジン2,3-アミノムターゼ、補因子生合成、ペプチド修飾、メタロプロテインクラスター形成、tRNA修飾、脂質代謝などのさまざまな酵素が挙げられます。一部のラジカルSAM酵素は、2番目のSAMをメチル供与体として使用します。ラジカルSAM酵素は、好気性生物よりも嫌気性細菌にはるかに豊富に存在します。これらは生命のすべてのドメインで見られますが、ほとんど研究されていません。最近のバイオインフォマティクス研究では、この酵素ファミリーには少なくとも114,000の配列があり、65のユニークな反応が含まれていると結論付けられました。^{[ 12 ]}

ラジカルSAM酵素の欠乏は、先天性心疾患、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス感受性の増加など、さまざまな疾患と関連付けられています。^{[ 12 ]}

SAMのもう一つの主要な役割は、ポリアミン生合成です。ここでは、SAMはアデノシルメチオニン脱炭酸酵素によって脱炭酸され、S-アデノシルメチオニンアミンを形成します。^{[ 13 ]} S-アデノシルメチオニンアミンは、プトレシンからスペルミジンやスペルミンなどのポリアミンの生合成において、n-プロピルアミン基を供与します。^{[ 14 ]}

SAMは細胞の成長と修復に必要です。また、エピネフリンなど気分に影響を与えるいくつかのホルモンや神経伝達物質の生合成にも関与しています。 メチルトランスフェラーゼは、メッセンジャーRNAの5'キャップの隣の最初の2つのヌクレオチドの2'ヒドロキシルにメチル基を付加する役割も担っています。^{[ 15 ] [ 16 ]}

2012年の時点では、SAMが変形性関節症の痛みを軽減できるかどうかについては決定的な証拠はなく、実施された臨床試験は一般化するには規模が小さすぎた。^{[ 17 ]}

SAMサイクルは、アルコール性肝硬変の患者の血液中に大量のメチオニンが蓄積されることから、1947年以来肝臓と密接に関連付けられてきました。^{[ 18 ]}細胞や動物モデルを用いた実験室試験からの複数の証拠は、 SAMがさまざまな肝疾患の治療に役立つ可能性を示唆していますが、2012年の時点では、SAMの有効性と安全性を評価できるような大規模なランダム化プラセボ対照臨床試験は実施されていませんでした。^{[ 19 ] [ 20 ]}

2016年のコクランレビューでは、大うつ病性障害について、「質の高いエビデンスがなく、そのエビデンスに基づいて確固たる結論を導き出すことができないため、成人のうつ病治療におけるSAMeの使用についてはさらに調査する必要がある」と結論付けている。^{[ 21 ]}

2020年の系統的レビューでは、プラセボよりも有意に優れた効果を示し、他の一般的に使用されている抗うつ薬（イミプラミンとエスシタロプラム）と同様の結果を示したことがわかった。^{[ 22 ]}

SAMは最近、エピジェネティック制御において役割を果たしていることが示されています。DNAメチル化は、哺乳類細胞の発達と分化におけるエピジェネティック修飾の重要な調節因子です。マウスモデルでは、SAMの過剰レベルが糖尿病性神経障害に関連する誤ったメチル化パターンに関与していることが示唆されています。SAMは、重要なエピジェネティック制御プロセスであるシトシンメチル化のメチル供与体として機能します。^{[ 23 ]}このエピジェネティック制御への影響により、SAMは抗がん治療として試験されています。多くの癌では、増殖はDNAメチル化レベルが低いことに依存しています。このような癌にin vitroで添加すると、癌遺伝子プロモーター配列が再メチル化され、プロトオンコジーンの産生が減少することが示されています。^{[ 24 ]}大腸癌などの癌では、異常な全体的な過剰メチル化が腫瘍抑制遺伝子のプロモーター領域を阻害する可能性があります。前述の情報とは対照的に、大腸がん（CRC）は、全般的な低メチル化とプロモーター特異的なDNAメチル化を特徴とする。^{[ 25 ]}

SAMを一部の薬剤と同時に服用すると、セロトニン過剰によって引き起こされる潜在的に危険な状態であるセロトニン症候群のリスクが高まる可能性があります。これらの薬剤には、デキストロメトルファン（ロビタシン）、メペリジン（デメロール）、ペンタゾシン（タルウィン）、トラマドール（ウルトラ）などが含まれますが、これらに限定されるものではありません。^{[ 31 ]}

SAMは、トリプトファンやセイヨウオトギリソウ（セントジョーンズワート）などの多くの抗うつ薬と相互作用し、セロトニン症候群やその他の副作用の可能性を高め、パーキンソン病に対するレボドパの効果を低下させる可能性があります。 ^{[ 4 ]} SAMは、双極性障害の人の躁病エピソードのリスクを高める可能性があります。^{[ 4 ]}

2022年の研究では、SAMeが毒性を持つ可能性があると結論付けられました。マンチェスター大学のジャン＝ミシェル・フスティン氏は、研究者らが、過剰なSAMeが体内でアデニンとメチルチオアデノシンに分解され、どちらもメチル化を阻害するという逆説的な効果をもたらすことを発見したと述べています。これは、実験用マウスで健康に害を及ぼすことが確認され、ヒト細胞を用いた試験管内試験でも確認されました。^{[ 32 ] [ 27 ]}