ペリプラズム

ペリプラズムは、グラム陰性細菌（より正確には「二層膜」細菌）の細胞内膜と細菌外膜の間の空間にある濃縮されたゲル状のマトリックスで、ペリプラズム空間と呼ばれます。クライオ電子顕微鏡法を用いると、グラム陽性細菌（より正確には「単層膜」細菌）にも、細胞壁と形質膜の間に、はるかに小さなペリプラズム空間が存在することがわかっています。 ^{[ 1 ] [ 2 ]}ペリプラズムはグラム陰性細菌の全細胞体積の最大40%を占める可能性がありますが、グラム陽性細菌でははるかに小さな割合です。^{[ 3 ]}

細菌は従来、グラム染色保持特性に基づいてグラム陽性菌とグラム陰性菌の2つの主要なグループに分けられてきたが、この分類システムは、3つの異なる側面（染色結果、細胞外膜構造、分類群）を参照する可能性があるため曖昧であり、一部の細菌種では必ずしも一致しない。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} この記事のようなほとんどの場合、グラム染色は、 2つの主要な種類の細菌の超微細構造と化学組成の顕著な違いを反映している。通常の「グラム陽性」タイプは外側の脂質膜を持たないが、典型的な「グラム陰性」細菌は持つ。この区別のみを指すために作られた「二層膜」と「単層膜」という用語は、細菌細胞のより信頼性が高く基本的な特徴である。^{[ 4 ] [ 8 ]}

グラム陽性細菌はすべて、単一の脂質膜（すなわち単層膜）で囲まれており、一般的に グラム染色を保持するペプチドグリカンの厚い層（20～80 nm）を含んでいます。ペプチドグリカン層の欠如（すなわちマイコプラズマ）または細胞壁の構成によるグラム染色の保持不能のためにグラム陰性に染色される、単一膜で囲まれている他の多くの細菌も、グラム陽性細菌と密接な関係を示しています。単一の細胞膜で囲まれた細菌（原核生物）細胞については、「単層細菌」または「単層原核生物」という用語が提案されています。^{[ 4 ] [ 8 ]}グラム陽性細菌とは対照的に、典型的なグラム陰性細菌はすべて、細胞質膜と外細胞膜で囲まれており、これらの膜の間には薄いペプチドグリカン層（2～3  nm）しか含まれていません。内膜と外膜の両方が存在することで、ペリプラズム空間またはペリプラズム区画が形成され、定義されます。2つの膜を持つこれらの細菌細胞は、二重膜細菌と呼ばれています。^{[ 4 ] [ 8 ]}単膜原核生物と二重膜原核生物の区別は、多くの重要なタンパク質（例えば、DnaKとGroEL ）における保存された特徴的な挿入・欠失によって裏付けられています。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 8 ] [ 9 ]}

右図に示すように、グラム陰性菌または二層細菌のペリプラズム空間は、細胞の内膜と外膜の間に位置しています。ペリプラズムにはペプチドグリカンが含まれており、ペリプラズム空間を囲む膜には、細胞シグナル伝達に関与する多くの膜貫通タンパク質が含まれています。さらに、ペリプラズムには、ペリプラズムを囲む両方の膜を貫通する鞭毛などの運動器官が存在します。ペリプラズムは、タンパク質とペプチドグリカンが豊富に含まれているため、ゲル状であると表現されます。ペリプラズムは二層細菌の全体積の7%から40%を占め、細胞タンパク質の最大30%を含んでいます。^{[ 10 ] [ 11 ]}単層細菌のペリプラズムの構造は、二層細菌のペリプラズム空間とは異なり、単層細菌のペリプラズム空間は二枚の膜で囲まれているのではなく、細胞質膜とその下のペプチドグリカン層で囲まれている。^{[ 12 ]}このため、単層細菌のペリプラズム空間は内壁ゾーン（IWZ）とも呼ばれる。IWZは、単層細菌の細胞壁を横切って輸送されるタンパク質の最初の転座先となる。^{[ 12 ]}

二層細菌では、ペリプラズムにはペプチドグリカンで構成された薄い細胞壁が含まれています。さらに、栄養素の結合、輸送、折り畳み、分解、基質加水分解から、ペプチドグリカン合成、電子伝達、細胞に毒性のある物質の変質（異物代謝）まで、幅広い機能に関与するイオンやタンパク質などの溶質も含まれています。^{[ 13 ]}重要なことに、ペリプラズムにはATPがありません。ペリプラズムには、アルカリホスファターゼ、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ、酸性ホスファターゼ、5'-ヌクレオチダーゼなど、いくつかの種類の酵素が存在します。^{[ 14 ]}注目すべきことに、ペリプラズムにはタンパク質の折り畳みを促進するために重要な酵素も含まれています。例えば、ペプチド結合の形成と異性化をそれぞれ触媒するジスルフィド結合タンパク質A（DsbA）とジスルフィド結合タンパク質C（DsbC）は、大腸菌のペリプラズムで同定されている。^{[ 15 ]}ジスルフィド結合の形成はタンパク質の折り畳みにおける律速段階であることが多いため、これらの酸化酵素は細菌のペリプラズムで重要な役割を果たしている。さらに、ペリプラズムは、形質転換可能な細菌のいくつかの株におけるDNAの取り込みを媒介する。^{[ 16 ]}

ペリプラズム空間によってもたらされる区画化は、いくつかの重要な機能を生み出します。前述の機能に加えて、ペリプラズムは真核生物の小胞体と同様に、タンパク質の輸送と品質管理にも関与します。^{[ 17 ]}さらに、ペリプラズムと細胞質の分離により、細胞質内で毒性を持つ可能性のある酵素を区画化することができます。^{[ 17 ]}ペリプラズムに存在する一部のペプチドグリカンとリポタンパク質は、細胞の膨圧に対する耐性を高めるのに役立つ構造的サポートシステムを提供します。特に、鞭毛などの細胞小器官は、適切に機能するためにペリプラズム内でポリマーを組み立てる必要があります。鞭毛の駆動軸はペリプラズム空間を横断するため、その長さはペリプラズムポリマーによって媒介される収縮によって誘発される外膜の位置によって決まります。^{[ 17 ]}ペリプラズムは細胞シグナル伝達にも関与しており、例えば、ペリプラズムに球状ドメインを持ち、ストレスセンサーとして機能するリポタンパク質RcsFの場合が挙げられます。ペリプラズムが拡大した場合など、RcsFがBamAと相互作用できない場合、RcsFは細胞表面に輸送されず、Rcsシグナル伝達カスケードをトリガーすることができません。したがって、ペリプラズムのサイズはストレスシグナル伝達において重要な役割を果たします。^{[ 18 ] [ 17 ]}

細菌は多くの感染症や病気の原因となる病原体であるため、病原性細菌細胞を本来の真核細胞から区別する生化学的および構造的要素は、臨床的観点から非常に興味深い。^{[ 19 ]}グラム陰性細菌はグラム陽性細菌よりも抗菌剤耐性が高く、また2つの膜二重層の間にはるかに大きなペリプラズム空間を持っている。真核生物はペリプラズム空間を持たないため、グラム陰性細菌のペリプラズムに見られる構造や酵素は、抗菌薬療法の魅力的な標的となる。^{[ 20 ]}さらに、タンパク質の折り畳み、タンパク質の輸送、細胞シグナル伝達、構造的完全性、栄養素の取り込みの促進などの重要な機能はペリプラズム成分によって実行され、^{[ 17 ]}潜在的な薬剤標的が豊富にある。細胞の機能と生存に不可欠な酵素や構造成分の他に、ペリプラズムには抗菌療法の標的となりうるDsbAなどの病原性関連タンパク質も含まれている。 ^{[ 21 ]} DsbA/DsbBシステムは、様々な病原性因子のジスルフィド結合形成を触媒する役割を担っているため、抗病原性薬の標的として特に注目されている。^{[ 22 ]}

ペリプラズム空間は、微生物感染の状況下での疾患の病原性と深く相互に関連しています。細菌の病原性に関連する多くの病原性因子は分泌タンパク質であり、ジスルフィド結合形成を含む翻訳後修飾を受けることがよくあります。^{[ 23 ]}ペリプラズムの酸化環境には、このような翻訳後修飾を触媒する Dsb (ジスルフィド結合形成) タンパク質が含まれており、したがって、適切なタンパク質機能に不可欠な病原性因子の三次構造および四次構造を確立する上で重要な役割を果たしています。^{[ 23 ]}ペリプラズムで見られる Dsb タンパク質に加えて、鞭毛などの運動器官も宿主感染に不可欠です。鞭毛はペリプラズムに根付いており、ペリプラズムの構造成分との相互作用によって安定化されているため、^{[ 17 ] [ 23 ]}抗菌剤の病原性に関連するもう 1 つの標的です。宿主への感染中、細菌の細胞は多くの激しい環境条件にさらされるため、ペリプラズムによってもたらされる構造的完全性の重要性が浮き彫りになります。特に、ペプチドグリカン合成は細胞壁の生成に不可欠であり、ペプチドグリカン合成阻害剤は数十年にわたり細菌を標的とする臨床的関心の対象となってきました。^{[ 24 ] [ 25 ]}さらに、ペリプラズムは形質転換DNAの取り込みを媒介する役割を通じて臨床開発にも関連しています。^{[ 16 ]}