非競争的抑制

非競争的抑制（レイドラーとバンティングはこれを反競争的抑制と呼ぶことを好んだが^[1]、この用語は広く採用されていない）は、ミカエリス-メンテンパラメータ と見かけ上の値が同じ割合で減少するタイプの抑制である。 ${\displaystyle V}$${\displaystyle K_{\mathrm {m}}}$

これは、2 つの観察から認識できます。第 1 に、基質濃度 を増加させても逆転できないこと、第 2 に、線形プロットが およびへの影響を示し、たとえば、Lineweaver–Burk プロットでは、交差する線ではなく平行線として表示されます。阻害剤は酵素基質複合体に結合できるが、遊離酵素には結合できないと仮定することで説明されることがあります。このタイプのメカニズムはかなりまれであり、^[2]実際には、非競合的阻害は、一方の基質濃度が変化し、もう一方の基質濃度が飽和レベルで一定に保たれる 2 つの基質反応における阻害の限界ケースとして主に遭遇します。^{[3] [4]}${\displaystyle a}$${\displaystyle V}$${\displaystyle K_{\mathrm {m}}}$

非競合阻害では、阻害剤濃度におけるミカエリス-メンテン式は次の形をとる：^[4]${\displaystyle i}$

${\displaystyle v={\frac {Va}{K_{\mathrm {m} }+a(1+i/K_{\mathrm {iu} })}}}$

ここで、は基質の濃度、 は阻害剤の濃度における速度、 は限界速度、 ミカエリス定数、 は非競合阻害定数です。 ${\displaystyle v}$${\displaystyle a}$${\displaystyle i}$${\displaystyle V}$${\displaystyle K_{\mathrm {m}}}$${\displaystyle K_{\mathrm {iu} }}$

これは、見かけの運動定数 で表すとわかるように、まさにミカエリス-メンテン方程式の形をしています。

${\displaystyle v={\frac {V^{\mathrm {app} }a}{K_{\mathrm {m} }^{\mathrm {app} }+a}}}$

その中で${\displaystyle V^{\mathrm {app} }={\frac {V}{1+i/K_{\mathrm {iu} }}}{\text{ および }}K_{\mathrm {m} }^{\mathrm {app} }={\frac {K_{\mathrm {m} }}{1+i/K_{\mathrm {iu} }}}}$

阻害の結果として 、同じ割合で減少することに注意することが重要です。${\displaystyle V^{\mathrm {app} }}$${\displaystyle K_{\mathrm {m} }^{\mathrm {app} }}$

_{これは、非競合的酵素阻害の Lineweaver-Burk プロットを見ると明らかです。V と K m}の比率は、阻害剤の有無にかかわらず同じままです。

これは、ミカエリス-メンテンデータをプロットする一般的な方法のどれでも見ることができます。例えば、ラインウィーバー-バークプロットでは、非競合阻害の場合、元の酵素-基質プロットと平行な線が生成されますが、縦軸の切片は高くなります。^{[5] [6]}

${\displaystyle {\frac {1}{v}}={\frac {K_{\mathrm {m} }}{Va}}+{\frac {1+i/K_{\mathrm {iu} }}{V}}}$

非競合的阻害のユニークな特性は、生物学的および生化学的システムにおける阻害効果にさまざまな影響を及ぼします。非競合的阻害は、生物学的システム内にさまざまな形で存在します。実際、高濃度の基質で最も効果的に作用する傾向など、非競合的阻害剤に特有の阻害特性は、いくつかの重要な身体機能が正常に機能するために不可欠であることがしばしば明らかになります。^[7]

非競合的メカニズムは、特定の種類の癌に関与している。一部のヒトアルカリホスファターゼは、特定の種類の癌で過剰発現していることがわかっており、これらのホスファターゼは、非競合的阻害を介して機能することが多い。また、ヒトアルカリホスファターゼをコードする遺伝子の多くは、ロイシンやフェニルアラニンなどのアミノ酸によって非競合的に阻害されることもわかっている。^[8]アルカリホスファターゼの活性を制御し、その活性と癌との関連性についてさらに知るために、関与するアミノ酸残基の研究が行われてきた。^[9]

さらに、非競合阻害は形質転換関連タンパク質 53と連携して、ペントースリン酸経路の酵素であるグルコース-6-リン酸脱水素酵素を阻害することで、特定の形態の疾患における癌細胞の活動を抑制し、腫瘍形成を防ぐのに役立ちます。この酵素が担う副次的な役割の 1 つは、活性酸素レベルの制御です。細胞が生き残るためには、活性酸素種を適切なレベルに保つ必要があるためです。酵素の基質であるグルコース-6-リン酸の濃度が高い場合、酵素の非競合阻害ははるかに効果的になります。^[10] 癌のメカニズムにおける基質濃度に対するこの極端な感受性は、混合阻害ではなく非競合阻害に関係しています。混合阻害は同様の特徴を示しますが、基質の有無にかかわらず、一部の阻害剤が遊離酵素に結合するため、基質濃度に対する感受性が低いことがよくあります。^[7]このように、高基質濃度での非競合的阻害剤の極めて強力な効果と基質量に対する全体的な感受性は、非競合的阻害のみがこの種のプロセスを可能にすることを示している。

非競合的阻害は生物系内のさまざまな疾患に存在しますが、必ずしも病理学にのみ関係しているわけではありません。一般的な身体機能に関与している可能性があります。たとえば、非競合的阻害が可能な活性部位は膜に存在するようです。細胞膜から脂質を除去し、構造変化によって活性部位にアクセスしやすくすると、非競合的阻害の効果に似た要素（つまり、とが減少する）が引き起こされることが示されています。特にミトコンドリア膜脂質では、脂質を除去するとミトコンドリア内のαヘリックス含有量が減少し、非競合的阻害に似たATPaseの変化につながります。^[11]${\displaystyle V}$${\displaystyle K_{\mathrm {m}}}$

膜中の非競合酵素の存在は、他の多くの研究でも裏付けられています。例えば、膜活性の調節に関与するタンパク質ADP リボシル化因子の研究では、ラクトン系抗ウイルス薬であるブレフェルジン A が非競合阻害によってタンパク質の中間体の 1 つを捕捉することがわかりました。これにより、このタイプの阻害は病的な細胞だけでなく、さまざまな種類の細胞や細胞小器官に存在することが明らかになりました。実際、ブレフェルジン A はゴルジ体の活動と、細胞膜を横切る動きを調節する役割に関連していることがわかりました。^[12]

非競合的阻害は、体の他のさまざまな部分でも役割を果たします。たとえば、これは脳でN -メチル- D -アスパラギン酸グルタミン酸受容体が阻害されるメカニズムの一部です。具体的には、このタイプの阻害は小脳の層を構成する顆粒細胞に影響を及ぼします。これらの細胞には前述の受容体があり、エタノールを消費すると通常その活動が増加します。そのため、エタノールが除去されると、離脱症状が起こることがよくあります。さまざまな非競合的遮断薬が受容体の拮抗薬として作用し、プロセスを変更します。1つの例として、阻害剤メマンチンがあります。^[13]実際、同様のケース（N -メチル- D -アスパラギン酸グルタミン酸受容体の過剰発現が関与しているが、必ずしもエタノール経由ではない）では、非競合的阻害はその特定の特性により過剰発現を無効にするのに役立ちます。非競合的阻害剤は高濃度の基質を非常に効率的に阻害するため、その特性と受容体自体の固有の特性により、大量の作動薬によってN-メチル-D-アスパラギン酸グルタミン酸チャネルが過度に開いた場合に、非常に効果的にチャネルを阻害します。^[14]

^{フェノール系HSD17B13阻害剤の研究では、NAD +}に対する非競合的阻害モードが示されている。^[15]