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| トリオースリン酸イソメラーゼ | |||||||||
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 トリオース P イソメラーゼモノマーの側面図、活性部位は上部中央 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 5.3.1.1 | ||||||||
| CAS番号 | 9023-78-3 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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トリオースリン酸イソメラーゼ（TPIまたはTIM ）は、トリオースリン酸異性体であるジヒドロキシアセトンリン酸と D-グリセルアルデヒド 3-リン酸の可逆的な相互変換を触媒する酵素（EC 5.3.1.1）です。
KEGGパスウェイ データベースの化合物 C00111。KEGGパスウェイデータベースの酵素 5.3.1.1。KEGGパスウェイデータベースの化合物 C00118 。
TPI は解糖系で重要な役割を果たし、効率的なエネルギー生産に不可欠です。TPI は、哺乳類や昆虫などの動物、真菌、植物、細菌など、酵素が探索されているほぼすべての生物で発見されています。ただし、ウレアプラズマなど、解糖系を行わない細菌の中には TPI を欠いているものもあります。
ヒトでは、TPIの欠乏は、トリオースリン酸イソメラーゼ欠損症と呼ばれる進行性で重篤な神経疾患に関連しています。トリオースリン酸イソメラーゼ欠損症は、慢性溶血性貧血を特徴とします。この疾患を引き起こす変異は様々ですが、その多くは104番目のグルタミン酸がアスパラギン酸に置き換わるものです。[1]
トリオースリン酸イソメラーゼは非常に効率的な酵素で、溶液中で自然に起こるよりも数十億倍速く反応します。この反応は非常に効率的であるため、触媒として完璧であると言われています。反応は、基質が酵素の活性部位に出入りする速度によってのみ制限されます。 [2] [3]
機構
このメカニズムには、エンジオールの中間体形成が含まれる。各基底状態と遷移状態の相対自由エネルギーは実験的に決定されており、図に示されている。[2]
TPI の構造は、ジヒドロキシアセトンリン酸 (DHAP) とグリセルアルデヒド 3-リン酸 (GAP) 間の変換を容易にします。TPI の求核性グルタミン酸 165 残基は基質を脱プロトン化し、[4]求電子性ヒスチジン 95 残基はプロトンを供与してエンジオール中間体を形成します。[5] [6] 脱プロトン化されると、エンジオラートは崩壊し、プロトン化されたグルタミン酸 165 からプロトンを引き抜いて GAP 生成物を形成します。逆反応の触媒も同様に進行し、同じエンジオールを形成しますが、C2 の酸素からエンジオラートが崩壊します。[7]
TPI は拡散律速です。熱力学的には、DHAP 形成は GAP 生成よりも 20:1 の割合で優先されます。[8] しかし、解糖系では、代謝の次の段階で GAP が使用されるため、反応は GAP 生成へと向かいます。TPI は、活性部位に結合する硫酸イオン、リン酸イオン、ヒ酸イオンによって阻害されます。[9]その他の阻害剤には、遷移状態類似体で ある 2-ホスホグリコール酸や、基質類似体であるD-グリセロール-1-リン酸などがあります。[10]
構造
| トリオースリン酸イソメラーゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ティム | ||||||||
| パム | PF00121 | ||||||||
| ファム一族 | CL0036 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00155 | ||||||||
| SCOP2 | 1tph / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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トリオースリン酸イソメラーゼは、同一のサブユニットの二量体で、各サブユニットは約 250 個のアミノ酸残基から構成されています。サブユニットの三次元構造は、外側に8 本のα ヘリックス、内側に 8 本の平行β ストランドで構成されています。図では、各サブユニットのリボンバックボーンは、N 末端から C 末端に向かって青から赤に色付けされています。この構造モチーフは、αβ バレルまたはTIM バレルと呼ばれ、最も一般的に観察されるタンパク質フォールドです。この酵素の活性部位は、バレルの中央にあります。グルタミン酸残基とヒスチジンが触媒機構に関与しています。活性部位残基の周囲の配列は、既知のすべてのトリオースリン酸イソメラーゼで保存されています。
トリオースリン酸イソメラーゼの構造は、その機能に寄与している。エンジオールを形成するために正確に配置されたグルタミン酸およびヒスチジン残基に加えて、TPIの10または11アミノ酸鎖は、中間体を安定化するためのループとして機能する。残基166から176によって形成されたループは閉じ、基質のリン酸基と水素結合を形成する。この作用により、エンジオール中間体および反応経路上の他の遷移状態が安定化される。 [7]
TPIループは、反応を速度論的に実行可能にするだけでなく、反応性エンジオール中間体を隔離して、メチルグリオキサールと無機リン酸への分解を防ぎます。酵素と基質のリン酸基との間の水素結合により、このような分解は立体電子的に不利になります。[7] メチルグリオキサールは毒素であり、形成された場合はグリオキサラーゼシステムによって除去されます。[11] 高エネルギーリン酸結合と残りの解糖系の基質が失われると、メチルグリオキサールの形成が非効率的になります。
研究によると、活性部位に近いリジン（位置12）も酵素機能に重要であることが示唆されています。生理学的pHでプロトン化されたリジンは、リン酸基の負電荷を中和するのに役立つ可能性があります。このリジン残基が中性アミノ酸に置き換えられると、TPIはすべての機能を失いますが、異なる正電荷アミノ酸を持つ変異体はある程度の機能を保持します。[12]
参照
- TIMバレル
- トリオースリン酸イソメラーゼ欠損症
- TPI1
- プロテオペディアのインタラクティブ 3D で見るトリオースリン酸イソメラーゼ
- PROSITEのトリオースリン酸イソメラーゼ (TIM) ファミリー
参考文献
- ^ オロシュ F、オラー J、オヴァディ J (2006 年 12 月)。 「トリオースリン酸イソメラーゼ欠損症：事実と疑惑」。IUBMB ライフ。58 (12): 703–15。土井: 10.1080/15216540601115960。PMID 17424909。
- ^ ab Albery WJ、 Knowles JR (1976年12月)。「トリオースリン酸イソメラーゼによって触媒される反応の自由エネルギープロファイル」。生化学。15 (25): 5627–31。doi :10.1021/bi00670a031。PMID 999838 。
- ^ Rose IA、Fung WJ、 Warms JV (1990 年 5 月)。「トリオースリン酸イソメラーゼの活性部位におけるプロトン拡散」。生化学。29 ( 18): 4312–7。doi :10.1021/bi00470a008。PMID 2161683 。
- ^ Alber T、Banner DW、Bloomer AC、Petsko GA、Phillips D、Rivers PS、Wilson IA (1981 年 6 月)。「トリオースリン酸イソメラーゼの 3 次元構造と触媒メカニズムについて」。ロンドン 王立協会哲学論文集。シリーズ B、生物科学。293 ( 1063 ): 159–71。doi : 10.1098/rstb.1981.0069。PMID 6115415。
- ^ Nickbarg EB、Davenport RC、Petsko GA、Knowles JR (1988 年 8 月)。「トリオースリン酸イソメラーゼ: 推定電子親和性ヒスチジン残基の除去により、触媒機構に微妙な変化が生じる」。生化学。27 ( 16 ) : 5948–60。doi :10.1021/bi00416a019。PMID 2847777。
- ^ Komives EA、Chang LC、Lolis E、 Tilton RF、Petsko GA、Knowles JR (1991 年 3 月)。「トリオースリン酸イソメラーゼにおける求電子触媒作用: ヒスチジン-95 の役割」。生化学。30 ( 12 ): 3011–9。doi :10.1021/bi00226a005。PMID 2007138 。
- ^ abc Knowles JR (1991 年 3 月). 「酵素触媒: 違いはない、ただ優れているだけ」. Nature . 350 (6314): 121–4. doi :10.1038/350121a0. PMID 2005961.
- ^ Harris TK、Cole RN、Comer FI、 Mildvan AS (1998 年 11 月)。「トリオースリン酸イソメラーゼのメカニズムにおけるプロトン移動」。生化学。37 ( 47): 16828–38。doi :10.1021/bi982089f。PMID 9843453 。
- ^ Lambeir AM、Opperdoes FR 、 Wierenga RK (1987 年 10 月)。「Trypanosoma brucei brucei 由来のトリオースリン酸イソメラーゼの速度論的特性。ウサギの筋肉および酵母酵素との比較」。European Journal of Biochemistry。168 ( 1): 69–74。doi : 10.1111/ j.1432-1033.1987.tb13388.x。PMID 3311744。
- ^ Lolis E, Petsko GA (1990 年 7 月). 「2.5 Å 分解能でのトリオースリン酸イソメラーゼと 2-ホスホグリコレートの複合体の結晶構造解析: 触媒作用への影響」.生化学. 29 (28): 6619–25. doi :10.1021/bi00480a010. PMID 2204418.
- ^ Creighton DJ、 Hamilton DS (2001 年 3 月)。「グリオキサラーゼ I の簡単な歴史と、金属イオン依存性の酵素触媒異性化についてわかったこと」。生化学および生物物理学のアーカイブ。387 (1): 1–10。doi :10.1006/abbi.2000.2253。PMID 11368170 。
- ^ Lodi PJ、Chang LC、Knowles JR、Komives EA (1994 年3 月)。「トリオースリン酸イソメラーゼには正に帯電した活性部位が必要: リジン 12 の役割」。生化学。33 (10): 2809–14。doi : 10.1021 /bi00176a009。PMID 8130193 。
外部リンク
- PDBe-KBは、ヒトトリオースリン酸イソメラーゼのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
