立体配座集団

このムービーは、Pin1 WW ドメインのマルコフ状態モデルの代表的な各コンフォメーションの 3D 構造を示しています。

計算化学において、コンフォメーションアンサンブル（構造アンサンブルとも呼ばれる）は、本質的に構造化されていないタンパク質の構造を記述する、実験的に制約された計算モデルである。^[1]^[2]このようなタンパク質は本質的に柔軟であり、安定した三次構造を欠いているため、単一の構造表現では記述できない。^[3] アンサンブル計算の技術は構造生物学の分野では比較的新しいものであり、生物学的高分子結晶学などの古典的な構造記述方法に匹敵する前に、まだ解決する必要がある特定の制限に直面している。^[4]

目的

アンサンブルは、柔軟なタンパク質の構造を記述しようとする一連の立体配座からなるモデルです。立体配座の自由度は非常に高いものの、柔軟/無秩序なタンパク質は、一般的に完全にランダムなコイル構造とは異なります。^[5]^[6]これらのモデルの主な目的は、柔軟なタンパク質の機能に関する洞察を得ることであり、構造機能パラダイムを折り畳まれたタンパク質から本質的に無秩序なタンパク質に拡張します。

計算手法

アンサンブルの計算は、主に核磁気共鳴分光法と小角X線散乱による実験測定に依存しています。これらの測定により、短距離および長距離の構造情報が得られます。

短距離

長距離

常磁性緩和増強（PRE）
核オーバーハウザー効果（NOE）
SAXS のトポロジカル制約。

制約付き分子動力学シミュレーション

無秩序なタンパク質の構造は、実験的に導かれた制約によってコンフォメーションサンプリングが影響を受ける制約付き分子動力学（MD）シミュレーションを実行することによって近似できる可能性がある。 ^[7]

実験データのフィッティング

別のアプローチでは、ENSEMBLEやASTEROIDSなどの選択アルゴリズムを使用します。^[8]^[9]計算手順では、最初にランダムなコンフォーマーのプール（初期プール）を生成し、コンフォメーション空間を十分にサンプリングします。選択アルゴリズムは、初期プールからコンフォーマーのより小さなセット（アンサンブル）を選択することから始まります。実験パラメータ（NMR / SAXS）は、選択されたアンサンブルの各コンフォーマーに対して計算され（通常は何らかの理論的予測方法によって）、アンサンブル全体で平均化されます。これらの計算されたパラメータと実際の実験パラメータの差を使用して誤差関数が作成され、アルゴリズムは誤差関数が最小になるように最終的なアンサンブルを選択します。

制限事項

NMR/SAXS 実験パラメータからIDPの構造アンサンブルを決定するには、パラメータとアンサンブル内のそれぞれの重みに一致する構造を生成する必要があります。通常、利用可能な実験データは、決定に必要な変数の数に比べて少ないため、不十分なシステムになります。このため、構造的に非常に異なる複数のアンサンブルが実験データを同様によく表す可能性があり、現在、同様によく適合するアンサンブルを区別する正確な方法はありません。この問題は、より多くの実験データを取り込むか、厳密な計算方法を導入して予測方法を改善することによって解決する必要があります。

参考文献

^ Fisher CK、Stultz CM (2011 年 6 月)。「本質的に無秩序なタンパク質のアンサンブルの構築」(PDF) 。Current Opinion in Structural Biology。(3) 。21 (3): 426–31。doi : 10.1016 /j.sbi.2011.04.001。hdl : 1721.1/99137。PMC 3112268。PMID 21530234。
^ ヴァラディ M、コソル S、レブラン P、ヴァレンティニ E、ブラックレッジ M、ダンカー AK、フェリ IC、フォーマンケイ JD、クリワッキ RW、ピエラッテリ R、サスマン J、スヴァーガン DI、ウヴェルスキー VN、ヴェンドルスコロ M、ウィシャート D、ライト PE 、トンパP（2014年1月）。「pE-DB: 本質的に無秩序なタンパク質と折り畳まれていないタンパク質の構造アンサンブルのデータベース」。核酸研究。42 (データベースの問題): D326-35。土井：10.1093/nar/gkt960。PMC 3964940。PMID 24174539。
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外部リンク

Varadi M.「PED3: タンパク質アンサンブルデータベース」。Peter Tompa Lab。ブリュッセル自由大学。2018-03-10 にオリジナルからアーカイブ。2020-07-27に取得。柔軟なタンパク質を記述するコンフォメーションアンサンブルのデータベース

[1] Fisher CK、Stultz CM (2011 年 6 月)。「本質的に無秩序なタンパク質のアンサンブルの構築」(PDF) 。Current Opinion in Structural Biology。(3) 。21 (3): 426–31。doi : 10.1016 /j.sbi.2011.04.001。hdl : 1721.1/99137。PMC 3112268。PMID 21530234。

[2] ヴァラディ M、コソル S、レブラン P、ヴァレンティニ E、ブラックレッジ M、ダンカー AK、フェリ IC、フォーマンケイ JD、クリワッキ RW、ピエラッテリ R、サスマン J、スヴァーガン DI、ウヴェルスキー VN、ヴェンドルスコロ M、ウィシャート D、ライト PE 、トンパP（2014年1月）。「pE-DB: 本質的に無秩序なタンパク質と折り畳まれていないタンパク質の構造アンサンブルのデータベース」。核酸研究。42 (データベースの問題): D326-35。土井：10.1093/nar/gkt960。PMC 3964940。PMID 24174539。

[3] Dyson HJ 、Wright PE （2005年3 月）。「本質的に非構造化タンパク質とその機能」。Nature Reviews。分子細胞生物学。6 （3）：197–208。doi ： 10.1038/nrm1589。PMID 15738986。S2CID 18068406。

[4] Tompa P (2011年6月). 「非構造生物学の成熟」. Current Opinion in Structural Biology . 21 (3): 419–25. doi :10.1016/j.sbi.2011.03.012. PMID 21514142.

[5] Communie G, Habchi J, Yabukarski F, Blocquel D, Schneider R, Tarbouriech N, Papageorgiou N, Ruigrok RW, Jamin M, Jensen MR, Longhi S, Blackledge M (2013). 「ヘンドラウイルスの核タンパク質とリン酸化タンパク質の相互作用の原子分解能による記述」. PLOS Pathogens . 9 (9): e1003631. doi : 10.1371/journal.ppat.1003631 . PMC 3784471. PMID 24086133 .

[6] Kurzbach D, Platzer G, Schwarz TC, Henen MA, Konrat R, Hinderberger D (2013 年 8 月). 「本質的に無秩序なタンパク質オステオポンチンのコンパクトな立体配座の協調的展開」.生化学. 52 (31): 5167–75. doi :10.1021/bi400502c. PMC 3737600. PMID 23848319 .

[7] ^ Allison JR、Varnai P 、 Dobson CM、Vendruscolo M (2009 年 12 月)。「スピンラベル核磁気共鳴測定によるα-シヌクレインの自由エネルギーランドスケープの決定」。アメリカ化学会誌。131 (51): 18314–26。doi : 10.1021/ja904716h。PMID 20028147 。

[8] Krzeminski M、Marsh JA、Neale C、Choy WY、Forman-Kay JD (2013 年 2 月)。「ENSEMBLE による無秩序タンパク質の特性評価」。バイオインフォマティクス。29 ( 3 ): 398–9。doi : 10.1093/bioinformatics/bts701。PMID 23233655 。

[9] ^ Jensen MR、Salmon L、 Nodet G、Blackledge M (2010 年 2 月)。「化学シフトから直接、本質的に無秩序で部分的に折りたたまれたタンパク質のコンフォメーションアンサンブルを定義する」。アメリカ化学会誌。132 (4): 1270–2。doi :10.1021/ja909973n。PMID 20063887 。