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| tRNAのアンチコドン結合ドメイン | |||||||||
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 転移後編集基質類似体と複合体を形成したThermus thermophilus由来のロイシルtRNA合成酵素 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | アンチコドン_2 | ||||||||
| パム | PF08264 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1ivs / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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| DALRアンチコドン結合ドメイン1 | |||||||||
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 サーマス・サーモフィラスアルギニル-trna 合成酵素 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | DALR_1 | ||||||||
| パム | PF05746 | ||||||||
| ファム一族 | CL0258 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1bs2 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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| DALRアンチコドン結合ドメイン2 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 システイニルtRNA合成酵素とtRNA Cysとの二元複合体の結晶構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | DALR_2 | ||||||||
| パム | PF09190 | ||||||||
| ファム一族 | CL0258 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
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アミノアシルtRNA 合成酵素( aaRSまたはARS ) は、 tRNA リガーゼとも呼ばれ、適切なアミノ酸を対応するtRNAに結合させる酵素です。この酵素は、特定の同族アミノ酸またはその前駆体を、それと互換性のあるすべての同族 tRNA の 1 つにエステル交換する反応を触媒して、アミノアシル tRNAを形成します。ヒトでは、 20 種類の aa-tRNA は、遺伝コードの各アミノ酸に 1 つずつ、20 種類のアミノアシル tRNA 合成酵素によって生成されます。
これは、tRNA にアミノ酸を「チャージする」または「ロードする」と呼ばれることもあります。tRNA がチャージされると、リボソームは遺伝コードに従って、アミノ酸を tRNA から成長中のペプチドに転送できます。したがって、アミノアシル tRNA は、タンパク質を作成するため の遺伝子の発現であるRNA翻訳において重要な役割を果たします。
機構
合成酵素はまずATPと対応するアミノ酸（またはその前駆体）に結合してアミノアシルアデニル酸を形成し、無機ピロリン酸（PPi）を放出します。次にアデニル酸-aaRS複合体は適切なtRNA分子のDアームに結合し、アミノ酸はaa-AMPから3'末端の最後のtRNAヌクレオチド（A76）の2'-OHまたは3'-OHのいずれかに転移されます。
このメカニズムは、次の一連の反応にまとめることができます。
反応を合計すると、非常にエネルギーを発する全体的な反応は次のようになります。
- アミノ酸 + tRNA + ATP → アミノアシルtRNA + AMP + PPi
一部の合成酵素は、tRNA の充電の忠実度を高めるために編集反応を仲介します。間違った tRNA が追加された場合 (つまり、tRNA が不適切に充電されていることが判明した場合)、アミノアシル tRNA 結合が加水分解されます。これは、2 つのアミノ酸が形状は似ていても特性が異なる場合に発生することがあります。バリンやトレオニンの場合がこれに該当します。
アミノアシルtRNA合成酵素の精度は非常に高いため、代謝に関与する他の酵素と比較すると、 「超特異性」という言葉と対になることがよくあります。すべての合成酵素が編集のみを目的とするドメインを持っているわけではありませんが、関連するアミノ酸の特定の結合と活性化によってそれを補っています。これらの合成酵素の精度に寄与するもう1つの要因は、アミノアシルtRNA合成酵素とその同族tRNAの濃度比です。tRNA合成酵素が過剰に生成されるとtRNAが不適切にアシル化されるため、生体内でのaaRSとtRNAのレベルには制限が存在するはずです。[1] [2]
クラス
アミノアシルtRNA合成酵素には2つのクラスがあり、それぞれ10個の酵素で構成されています。[3] [4]
- クラス I には、高度に保存された 2 つの配列モチーフがあります。tRNAの末端アデノシンヌクレオチドの 2'-OH でアミノアシル化され、通常は単量体または二量体(それぞれ 1 つのサブユニットまたは 2 つのサブユニット) になります。
- クラス IIには、 3 つの高度に保存された配列モチーフがあります。tRNA の末端アデノシンの 3'-OH でアミノアシル化され、通常は二量体または四量体(それぞれ 2 つまたは 4 つのサブユニット) です。フェニルアラニン tRNA シンテターゼはクラス II ですが、2'-OH でアミノアシル化されます。
アミノ酸はカルボキシル(-COOH) 基を介してアデノシンのヒドロキシル(-OH) 基に結合します。
アミノアシルが最初にヌクレオチドのどこに結合したかに関係なく、2'- O -アミノアシル tRNA は最終的にエステル交換反応によって 3' 位置に移動します。
細菌のアミノアシルtRNA合成酵素は以下のように分類できる。[5]
クラスII aaRSを使用するアミノ酸は進化的に古いようです。[6]
構造
アミノアシルtRNA合成酵素の両クラスはマルチドメインタンパク質です。典型的なシナリオでは、aaRSは触媒ドメイン（上記の両方の反応が起こる場所）とアンチコドン結合ドメイン（主にtRNAのアンチコドン領域と相互作用する）で構成されます。異なるアミノ酸の転移RNAはアンチコドンだけでなく他の点でも異なり、全体的な構成がわずかに異なります。アミノアシルtRNA合成酵素は、アンチコドンだけでなく、主に全体的な構成によって正しいtRNAを認識します。[7]さらに、一部のaaRSには、誤って対になったアミノアシルtRNA分子を切断する 追加のRNA結合ドメインと編集ドメイン[8]があります。
特定のクラスのすべての aaRS の触媒ドメインは互いに相同性があることが判明していますが、クラス I およびクラス II aaRS は互いに無関係です。クラス I aaRS は、グリセロール-3-リン酸シチジリルトランスフェラーゼ、ニコチンアミドヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ、古細菌 FAD シンターゼなどのタンパク質に見られるシチジリルトランスフェラーゼのようなロスマンフォールドを特徴としていますが、クラス II aaRS はビオチンおよびリポ酸リガーゼに関連する独自のフォールドを持っています。
アルギニルtRNA、グリシルtRNA、システイニルtRNA合成酵素のαヘリカル アンチコドン結合ドメインは、特徴的な保存 アミノ酸にちなんでDALRドメインとして知られています。[9]
アミノアシルtRNA合成酵素は速度論的に研究されており、Mg 2+イオンが活性触媒の役割を果たすため、aaRはある程度のマグネシウム依存性を持つことが示されています。Mg 2+濃度の増加は、アミノアシルtRNA合成酵素の反応の平衡定数の増加につながります。この傾向はクラスIとクラスIIの両方の合成酵素で見られましたが、2つのクラスのマグネシウム依存性は非常に異なります。クラスII合成酵素は2つまたは（より一般的には）3つのMg 2+イオンを持ちますが、クラスIは1つのMg 2+イオンのみを必要とします。[10] [11]
クラス I およびクラス II 合成酵素は、全体的な配列および構造の類似性がないだけでなく、ATP 認識メカニズムも異なります。クラス I はバックボーンの水素結合を介した相互作用を介して結合しますが、クラス II は一対のアルギニン残基を使用して ATP リガンドとの塩橋を形成します。この対照的な実装は、バックボーン ブラケットとアルギニン ピンセットという 2 つの構造モチーフに現れており、それぞれクラス I およびクラス II のすべての構造で観察できます。これらのモチーフの構造は高度に保存されていることから、古代から存在していたと考えられます。[12]
進化
特定の特異性の aaRS のほとんどは、他の特異性の aaRS よりも進化的に互いに近い。ただし、AsnRS と GlnRS は、それぞれ AspRS と GluRS 内にグループ化されます。特定の特異性の aaRS のほとんどは、単一のクラスにも属します。ただし、LysRS には 2 つの異なるバージョンがあり、1 つはクラス I ファミリーに属し、もう 1 つはクラス II ファミリーに属します。[引用が必要]
aaRSの分子系統樹は、一般に認められている生物の系統樹と一致しないことが多い。つまり、それらは、古細菌、細菌、真核生物の3つのドメインの他のほとんどの酵素が示す、いわゆる標準的な系統樹パターンに違反している。さらに、異なるアミノ酸のaaRSについて推定される系統樹は、互いに一致しないことが多い。さらに、同じ種内のaaRSパラログは、それらの間に大きな相違を示している。これらは、aaRSの進化の歴史の中で水平伝播が何度も起こったことを明確に示している。[13]
このスーパーファミリーの進化的安定性、つまりすべての生物が対応するアミノ酸のaaRSをすべて持っているという信念は誤解である。約2500の原核生物ゲノムの大規模ゲノム解析により、多くのゲノムに1つ以上のaaRS遺伝子が欠けているのに対し、多くのゲノムに1つ以上のパラログがあることが示された。[14] AlaRS、GlyRS、LeuRS、IleRS、ValRSは、このファミリーの中で最も進化的に安定したメンバーである。GluRS、LysRS、CysRSにはパラログがあることが多いが、AsnRS、GlnRS、PylRS、SepRSは多くのゲノムに存在しないことが多い。
AlaRS を除いて、20 のヒト aaRS のうち 19 に少なくとも 1 つの新しいドメインまたはモチーフが追加されていることがわかっています。[15]これらの新しいドメインとモチーフは機能が異なり、さまざまな形態の生命で観察されています。ヒト aaRS の共通の新しい機能は、生物学的プロセスの追加的な制御を提供することです。ドメインを追加する aaRS の数が増えているのは、より複雑で効率的な構成要素と生物学的メカニズムを備えた高等生物が継続的に進化しているためであるという理論があります。この理論の重要な証拠の 1 つは、aaRS に新しいドメインが追加されると、そのドメインが完全に統合されることです。この新しいドメインの機能は、その時点から保存されます。[16]
高等生物における遺伝的効率が進化するにつれて、aaRS 遺伝子の触媒活性と明らかな関連性のない 13 の新しいドメインが追加されました。
バイオテクノロジーへの応用
一部のアミノアシル tRNA 合成酵素では、アミノ酸を保持する空洞を変異させて変更することで、研究室で合成された非天然アミノ酸を運び、特定の tRNA に結合させることができます。これにより、遺伝コードが拡張され、自然界で見つかる 20 種類の標準アミノ酸を超えて、非天然アミノ酸も含まれるようになります。非天然アミノ酸は、ナンセンス (TAG、TGA、TAA) トリプレット、クアドラプルト コドン、または場合によっては冗長な希少コドンによってコード化されます。変異合成酵素を発現する生物は、非天然アミノ酸を任意の対象タンパク質の任意の位置に組み込むように遺伝的にプログラムできるため、生化学者や構造生物学者はタンパク質の機能を調べたり変更したりできます。たとえば、特定の DNA 配列に結合するタンパク質の遺伝子から始めて、反応性側鎖を持つ非天然アミノ酸を結合部位に誘導することで、DNA に結合するのではなく、ターゲット配列で DNA を切断する新しいタンパク質を作成することができます。
化学者は、アミノアシルtRNA合成酵素を変異させることで、様々な生物の遺伝暗号を拡張し、光反応性、金属キレート性、キセノンキレート性、架橋性、スピン共鳴性、蛍光性、ビオチン化性、酸化還元活性性アミノ酸など、あらゆる種類の有用な特性を持つ実験室合成アミノ酸を合成しました。[17]もう1つの用途は、標的タンパク質を化学的に修飾するための反応性官能基を有するアミノ酸を導入することです。
特定の疾患（神経病理、癌、代謝異常、自己免疫疾患など）の原因は、アミノアシルtRNA合成酵素の特定の変異と相関関係にあるとされています。シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は末梢神経系（神経疾患）の最も一般的な遺伝性疾患であり、グリコールtRNAとチロシルtRNAの遺伝性変異によって引き起こされます。[18]代謝疾患である糖尿病は酸化ストレスを誘発し、ミトコンドリアtRNA変異の蓄積を引き起こします。tRNA合成酵素が癌の病因に部分的に関与している可能性も発見されています。[19] aaRSの高レベルの発現または修飾は、さまざまな癌で観察されています。aaRSの変異による一般的な結果は、その機能と直接関係する二量体の形状/形成の障害です。 aaRSと特定の疾患との相関関係は、治療薬の合成への新たな扉を開いた。[20]
非触媒ドメイン
aaRS遺伝子への新規ドメインの追加は、生命の樹を上るにつれて増加し、進行します。[21] [22] [23]これらの小さな非触媒タンパク質ドメインに対する強力な進化圧力は、それらの重要性を示唆しています。[24] 1999年に始まり、その後の発見により、これまで認識されていなかった生物学の層が明らかになりました。これらのタンパク質は、起源細胞内で遺伝子発現を制御し、放出されると、成人または胎児の発達中またはその両方の間に特定のヒト細胞タイプ、組織、臓器で恒常性および発達の制御を発揮し、血管新生、炎症、免疫応答、ラパマイシンの機械的標的（mTOR）シグナリング、アポトーシス、腫瘍形成、インターフェロンガンマ（IFN- γ）およびp53シグナリングに関連する経路を含みます。[25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33]
基質枯渇
2022年、アミノアシルtRNA合成酵素は、前駆体が不足しているときに代替アミノ酸を取り込む可能性があることが発見されました。特に、トリプトファニルtRNA合成酵素（WARS1 ）は、トリプトファン枯渇時にフェニルアラニンを組み込み、本質的にW>Fコドンの再割り当てを引き起こします。[34]アミノアシルtRNA合成酵素のもう1つの基質である同族tRNAの枯渇は、シャルコー・マリー・トゥース病などの特定の疾患に関連している可能性があります。CMT変異グリシルtRNA合成酵素バリアントは、tRNA-glyに結合できるがそれを解放できないため、細胞内のグリシルtRNA-glyプールが枯渇し、mRNA翻訳中にリボソームがグリシンコドンで停止することが示されました。[35]
臨床
ミトコンドリア酵素の変異は、リー症候群、ウェスト症候群、CAGSSS（白内障、成長ホルモン欠乏症、感覚神経障害、感音難聴、骨格異形成症候群）を含む多くの遺伝性疾患と関連している。 [36]
予測サーバー
- ICAARS: B. Pawar、GPS Raghava (2010) PROSITE ドメインを使用したアミノアシル tRNA 合成酵素の予測と分類。BMC Genomics 2010、11:507
- MARSpred: Panwar B、Raghava GP ( 2012年 5 月)。「一次構造から tRNA 合成酵素の細胞内局在を予測する」。アミノ酸。42 (5): 1703–13。doi : 10.1007 /s00726-011-0872-8。PMID 21400228。S2CID 2996097 。
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参照
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるアミノ+アシル-tRNA+合成酵素
- UCSC ゲノム ブラウザにおける AARS ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザの AARS ヒト遺伝子の詳細。
