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触媒三元構造は、いくつかの酵素の活性部位に見られる3つの配位アミノ酸のセットである。[1] [2]触媒三元構造は、加水分解酵素および転移酵素（例：プロテアーゼ、アミダーゼ、エステラーゼ、アシラーゼ、リパーゼ、β-ラクタマーゼ）で最も一般的に見られる。酸-塩基-求核剤三元構造は、共有結合触媒のための求核残基を生成するための一般的なモチーフである。残基は電荷リレーネットワークを形成して求核剤を分極および活性化し、これが基質を攻撃して共有結合中間体を形成し、その後加水分解されて生成物が放出され、遊離酵素が再生される。求核剤はセリンまたはシステインアミノ酸であることが最も一般的であるが、トレオニンやセレノシステインであることもある。酵素の3D構造は、 3残基が配列上では離れていても、正確な方向に集まっています（一次構造）。[3]
機能（および三元構造の求核剤）の分岐進化と同様に、触媒三元構造は収束進化の最も優れた例のいくつかを示しています。触媒に対する化学的制約により、同じ触媒溶液が少なくとも23の別々のスーパーファミリーで独立して進化しました。[2]その結果、その作用メカニズムは生化学で最もよく研究されているものの1つです。[4] [5]
歴史
トリプシンとキモトリプシンという酵素は、1930年代に初めて精製されました。[6]トリプシンとキモトリプシンのそれぞれのセリンは、1950年代に（ジイソプロピルフルオロリン酸修飾により）触媒求核剤として特定されました。 [7]キモトリプシンの構造は、 1960年代にX線結晶構造解析によって解明され、活性部位の触媒三元構造の配向が示されました。[8]他のプロテアーゼは、配列決定され、関連のあるプロテアーゼのファミリーが明らかになり、[9] [10] [11]現在S1ファミリーと呼ばれています。同時に、進化的に関連のないパパインおよびサブチリシンプロテアーゼの構造に、類似の三元構造が含まれていることがわかりました。他の三元構造メンバーによる求核剤の活性化のための「電荷リレー」メカニズムは、1960年代後半に提案されました。[12] 1970年代から80年代にかけて、より多くのプロテアーゼの構造がX線結晶構造解析によって解明されるにつれて、相同（TEVプロテアーゼなど）および類似（パパインなど）の三つ組が発見されました。 [13] [14] [15] 1990年代から2000年代にかけてのMEROPS分類システムは、プロテアーゼを構造的に関連した酵素スーパーファミリーに分類し始め、20を超えるスーパーファミリーの三つ組の収束進化のデータベースとして機能しています。[16] [17]進化に対する化学的制約がどのようにして非常に多くの酵素ファミリーを同じ三つ組の形状に収束させたのかについての理解は、2010年代に進展しました。[2]
最初の発見以来、その正確な触媒メカニズムに関する詳細な調査がますます行われてきました。1990年代と2000年代に特に論争になったのは、低障壁の水素結合が触媒に寄与しているかどうか、[18] [19] [20]または通常の水素結合でメカニズムを説明できるかどうかでした。[21] [ 22]触媒三元系によって使用される電荷リレー共有結合触媒に関する膨大な研究により、このメカニズムは生化学全体で最もよく特徴付けられています。[4] [5] [21]
関数
触媒三連構造を持つ酵素は、2 種類の反応のいずれかにそれを使用します。基質を分割する(加水分解酵素) か、基質の一部を別の基質に転移する (転移酵素) かのいずれかです。三連構造は、酵素の活性部位にある相互依存的な残基のセットであり、他の残基 (結合部位やオキシアニオンホールなど)と連携して求核触媒反応を実現します。これらの三連構造残基は、求核剤メンバーの反応性を高めるために一緒に作用し、基質と共有結合する中間体を生成し、それが分解されて触媒反応が完了します。[引用が必要]
機構
触媒三元系は、残基を求核剤として使用して共有結合触媒作用を行う。求核残基の反応性は、他の三元系メンバーの官能基によって増加する。求核剤は塩基によって分極および配向され、塩基自体は酸によって結合および安定化される。[引用が必要]
触媒作用は 2 段階で行われる。まず、活性化された求核剤がカルボニル炭素を攻撃し、カルボニル酸素に電子対を受け入れさせ、四面体中間体を生成する。この中間体上の負電荷の蓄積は、通常、活性部位内のオキシアニオンホールによって安定化される。その後、中間体はカルボニルに戻り、基質の最初の半分が排出されるが、残りの半分はアシル酵素中間体として酵素に共有結合したまま残る。第一および第二の四面体中間体の分解のための一般的な酸触媒は、図に示す経路で起こる可能性があるが、キモトリプシン[23]でこのメカニズムを支持する証拠は異論がある。[24]
触媒作用の第二段階は、第二の基質の攻撃によるアシル酵素中間体の分解である。この基質が水であれば加水分解が起こり、有機分子であればその分子が第一の基質に転移する。この第二の基質による攻撃により新たな四面体中間体が形成され、酵素の求核剤を放出して分解し、第二の生成物を放出し、遊離酵素を再生する。[25]
三合会メンバーの身元
求核剤
求核残基の側鎖は基質に対して共有結合触媒作用を発揮する。酸素または硫黄に存在する孤立電子対は電気陽性カルボニル炭素を攻撃する。[3] 20 種類の天然の生物学的アミノ酸には、多くの困難な触媒反応に十分な求核官能基が含まれていない。求核剤を三元結合に組み込むことで反応性が向上し、効率的な触媒作用が得られる。最も一般的に使用される求核剤は、セリンのヒドロキシル(OH) とシステインのチオール/ チオレートイオン (SH/S − ) である。[2]一方、トレオニンプロテアーゼはトレオニンの二級ヒドロキシルを使用するが、側鎖の余分なメチル基の立体障害のため、このようなプロテアーゼは別のアミノ酸ではなくN末端アミドを塩基として使用する。 [1] [26]
求核原子として酸素または硫黄を使用すると、触媒作用にわずかな違いが生じます。酸素と比較して、硫黄の余分なd軌道は硫黄をより大きく（0.4 Å）[27]柔らかくし、より長い結合（d C-Xおよびd X-Hの1.3倍）を形成し、p Kaをより低くします（5単位）。[28]そのため、触媒作用による協調的な脱プロトン化を達成するために、セリンはシステインよりも酸塩基三元分子の最適な配向に依存してp Ka [28]を低下させます。[2]システインの低いp Kaは、最初の四面体中間体の分解において不利に働きます。元の求核攻撃の非生産的な逆転がより好ましい分解生成物だからです。[2]そのため、三連塩基は脱離基アミドをプロトン化するように優先的に配向され、それが放出されて酵素の硫黄が基質N末端に共有結合した状態から離脱することを確実にする。最後に、アシル酵素の分解（基質C末端を解放するため）にはセリンが再プロトン化される必要があるが、システインはS −として離脱できる。立体的に、システインの硫黄はより長い結合を形成し、より大きなファンデルワールス半径を持ち[2]、セリンに変異すると活性部位で非生産的な配向に閉じ込められる可能性がある。[27]
非常に稀ではあるが、珍しいアミノ酸であるセレノシステインのセレン原子が求核剤として使用される。[29]脱プロトン化されたSe −状態は、触媒三元構造において強く優先される。[29]
ベース
天然アミノ酸には強い求核性を持たないものがあり、触媒三元構造の塩基は求核剤を分極させて脱プロトン化し、反応性を高めます。 [3]さらに、最初の生成物をプロトン化して脱離基の離脱を助けます。[要出典]
塩基はヒスチジンが最も一般的に使用されます。ヒスチジンの p Kaにより、効果的な塩基触媒、酸残基への水素結合、および求核残基の脱プロトン化が可能になるためです。[1] TEM-1などのβ-ラクタマーゼは、リジン残基を塩基として使用します。リジンの p Kaは非常に高いため (p Ka =11)、グルタミン酸と他のいくつかの残基が酸として作用し、触媒サイクル中に脱プロトン化状態を安定化します。[30] [31]トレオニンプロテアーゼは、触媒トレオニンのメチルによる立体的な混雑により他の残基が十分に接近できないため、 N末端アミドを塩基として使用します。[32] [33]
酸
酸性の三分子は塩基性残基と水素結合を形成する。これにより、塩基性残基の側鎖の回転が制限されて整列し、正電荷を安定させることで極性化する。[3] 2つのアミノ酸は生理的pHで酸性の側鎖を持つため（アスパラギン酸またはグルタミン酸）、この三分子には最も一般的に使用されている。[3] サイトメガロウイルスプロテアーゼ[b]は、通常どおり1つを塩基として、もう1つを酸として、1対のヒスチジンを使用する。[1] 2番目のヒスチジンは、より一般的なアスパラギン酸やグルタミン酸ほど効果的な酸ではないため、触媒効率が低くなる。酵素によっては、三分子の酸性メンバーの必要性が低く、一部は二分子としてのみ機能します。たとえば、パパイン[c]は、ヒスチジン塩基を配向させるが酸としては機能しないアスパラギンを3番目の三分子として使用します。同様に、A型肝炎ウイルスプロテアーゼ[d]には、酸残基が存在するべき位置に整然とした水が含まれています。[要出典]
トライアドの例
Ser-His-Asp
セリン-ヒスチジン-アスパラギン酸モチーフは、生化学において最も詳細に特徴づけられた触媒モチーフの 1 つです。[3]この 3 分子構造の例としては、PA スーパーファミリーに属するモデルセリンプロテアーゼであるキモトリプシン[e]が挙げられます。キモトリプシンは、この 3 分子構造を利用してタンパク質骨格を加水分解します。アスパラギン酸はヒスチジンと水素結合し、そのイミダゾール窒素の p Kaを7 から約 12 に増加させます。これにより、ヒスチジンは強力な一般塩基として機能し、セリン求核剤を活性化することができます。また、ヒスチジンは、中間体での電荷蓄積を安定化させる複数の骨格アミドからなるオキシアニオンホールも持っています。ヒスチジン塩基は、最初の脱離基にプロトンを供与することで補助し、残りの OH − がアシル酵素中間体を攻撃する際にプロトンを引き抜くことで加水分解水基質を活性化します。 [要出典]
同じ三位一体は、いくつかのリパーゼやエステラーゼなどのα/β加水分解酵素でも収束的に進化したが、三位一体メンバーの向きは逆になっている。 [34] [35]さらに、脳アセチル加水分解酵素（小さなGタンパク質と同じ折り畳みを持つ）もこの三位一体を持つことがわかっている。同等のSer-His- Glu三位一体はアセチルコリンエステラーゼで使用されている。[要出典]
システイン-ヒスチジン-アスパラギン酸
2番目に研究されている三分子構造は、システイン-ヒスチジン-アスパラギン酸モチーフです。[2]システインプロテアーゼのいくつかのファミリーは、TEVプロテアーゼ[a]やパパイン[c]など、この三分子構造セットを使用しています。この三分子構造は、いくつかの顕著な違いはあるものの、セリンプロテアーゼ三分子構造と同様に機能します。システインのp Ka が低いため、触媒に対するアスパラギン酸の重要性は異なり、いくつかのシステインプロテアーゼは実質的にCys-His二分子構造ですが（例：A型肝炎ウイルスプロテアーゼ）、他のプロテアーゼでは、触媒が始まる前にシステインがすでに脱プロトン化されています（例：パパイン）。[36]この三分子構造は、 N-グリカナーゼなどの一部のアミダーゼによって、非ペプチドCN結合を加水分解するために使用されます。[37]
セル・ヒス・ヒス
サイトメガロウイルスプロテアーゼの三元構造[b]は、ヒスチジンを酸と塩基の両方の三元構造メンバーとして利用しています。酸性ヒスチジンを除去しても活性は10分の1しか低下しません（キモトリプシンからアスパラギン酸を除去した場合の活性低下は10,000倍以上）。この三元構造は、切断速度を制御するために活性の低い酵素を生成する可能性のある方法として解釈されています。[26]
セリン-グルタミン-アスパラギン
セドリシンプロテアーゼには珍しい三元構造が見つかっている。[f]グルタミン酸カルボキシレート基のpK aが低いということは、非常に低いpHでのみ三元構造の塩基として働くことを意味する。この三元構造は、酸性温泉（クマモリシンなど）や細胞リソソーム（トリペプチジルペプチダーゼなど）などの特定の環境への適応であると仮説が立てられている。[26]
システイン-ヒスチジン-セリン
内皮プロテアーゼであるバソヒビン[ g]は、求核剤としてシステインを使用するが、ヒスチジン塩基の配位にはセリンを使用する。[38] [39]セリンは酸としては弱いが、触媒三元構造中のヒスチジンを配向させるのに効果的である。[38]いくつかの相同体は、酸の位置にセリンの代わりにスレオニンを有する。[38]
Thr-Nter、Ser-Nter、Cys-Nter
プロテアソームプロテアーゼサブユニット[h]やオルニチンアシルトランスフェラーゼ[i]などのトレオニンプロテアーゼは、セリンの第一級ヒドロキシルと同様に、トレオニンの第二級ヒドロキシルを使用する。[32] [33]しかし、トレオニンの余分なメチル基の立体的干渉により、三量体の基本メンバーはN末端アミドであり、これが整列した水を分極させ、今度は触媒ヒドロキシルを脱プロトン化して反応性を高める。 [1] [26]同様に、ペニシリンアシラーゼG [j]やペニシリンアシラーゼV [k]などの同等の「セリンのみ」および「システインのみ」の構成が存在し、これらは進化的にプロテアソームプロテアーゼと関連している。これらもN末端アミドを塩基として使用する。[26]
サー-シスセルリス
この珍しい三元構造は、アミダーゼのスーパーファミリーの 1 つにのみ存在します。この場合、リジンは中央のセリンを分極させる働きをします。[40]次に、中央のセリンは求核性セリンと 2 つの強力な水素結合を形成し、これを活性化します (1 つは側鎖のヒドロキシルと、もう 1 つはバックボーンのアミドと)。中央のセリンは珍しいシス配向で保持され、他の 2 つの三元構造残基との正確な接触を促進します。この三元構造は、リジンとシスセリンの両方が触媒セリンを活性化する塩基として働くという点でさらに珍しいものですが、同じリジンが重要な構造的接触を行うだけでなく、酸メンバーの役割も果たします。[40] [41]
セク-ヒス-グル
稀ではあるが天然に存在するアミノ酸であるセレノシステイン（Sec）も、いくつかの触媒三量体において求核剤として見出される。[29]セレノシステインはシステインに似ているが、硫黄の代わりにセレン原子を含む。一例としては、チオレドキシン還元酵素の活性部位があり、チオレドキシン中のジスルフィドの還元にセレンを使用する。[29]
エンジニアリングされたトライアド
天然に存在するタイプの触媒三元構造に加えて、タンパク質工学は、非天然アミノ酸または完全に合成されたアミノ酸を含む酵素変異体を作成するために使用されています。[42]触媒三元構造は、そうでなければ触媒機能を持たないタンパク質、またはタンパク質模倣物に挿入されています。[引用が必要]
ズブチリシン（セリンプロテアーゼ）は、酸素求核剤が硫黄、[43]、[44]、 セレン、[45]、テルル[46]に置き換えられている。システインとセレノシステインは突然変異誘発によって挿入されたが、非天然アミノ酸であるテルロシステインは、合成テルロシステインを与えられた栄養要求性細胞を使用して挿入された。これらの元素はすべて周期表の16番目の列（カルコゲン）にあるため、同様の特性を持っている。[47] [48]いずれの場合も、求核剤を変更すると酵素のプロテアーゼ活性が低下したが、別の活性が増加した。硫黄求核剤は酵素のトランスフェラーゼ活性（ズブチリガーゼと呼ばれることもある）を改善した。セレンとテルル求核剤は酵素を酸化還元酵素に変換した。[45] [46] TEVプロテアーゼの求核剤がシステインからセリンに変換されると、そのプロテアーゼ活性は大幅に低下したが、指向性進化によって回復することができた。[49]
非触媒タンパク質は、触媒三量体が挿入された足場として使用され、その後、指向性進化によって改良されました。Ser-His-Asp三量体は、抗体[50]やその他のさまざまなタンパク質[51]に挿入されています。同様に、触媒三量体の模倣体は、ジアリールジセレニド[52] [53]などの小さな有機分子で作成され、メリフィールド樹脂[54]などのより大きなポリマーや自己組織化短いペプチドナノ構造[55]に表示されています。
分岐進化
活性部位ネットワークの洗練により、触媒に関与する残基（およびこれらと接触する残基）は高度に進化的に保存されている。[56]しかし、触媒される反応と触媒に使用される残基の両方において、触媒三元複合体の分岐進化の例がある。三元複合体は活性部位の中核であり続けるが、異なる機能を果たすように進化的に適応している。 [57] [58]擬酵素と呼ばれる一部のタンパク質は非触媒機能（阻害結合による調節など）を持ち、触媒三元複合体を不活性化する変異が蓄積している。[59]
反応の変化
触媒三量体は、アシル酵素中間体を介して共有結合触媒作用を行う。この中間体が水によって分解されると、基質の加水分解が起こる。しかし、中間体が第 2 の基質による攻撃によって分解されると、酵素はトランスフェラーゼとして作用する。例えば、アシル基による攻撃はアシルトランスフェラーゼ反応を引き起こす。トランスフェラーゼ酵素のいくつかのファミリーは、水を排除し、第 2 の基質の攻撃を優先するように適応することで、加水分解酵素から進化してきた。[60] α/β-加水分解酵素スーパーファミリーのさまざまなメンバーでは、Ser-His-Asp 三量体は周囲の残基によって調整され、少なくとも 17 種類の異なる反応を行う。[35] [61]これらの反応のいくつかは、アシル酵素中間体の形成または分解を変化させたメカニズム、またはアシル酵素中間体を経由しないメカニズムによって達成される。[35]
さらに、 2つの活性部位を持つアミドホスホリボシルトランスフェラーゼによって、代替のトランスフェラーゼ機構が開発されました。 [l]最初の活性部位では、システイントライアドがグルタミン基質を加水分解して遊離アンモニアを放出します。その後、アンモニアは酵素の内部トンネルを通って2番目の活性部位に拡散し、そこで2番目の基質に転移されます。[62] [63]
求核剤の変化
活性部位残基の分岐進化は、強い化学的制約のため、ゆっくりと進む。しかし、いくつかのプロテアーゼスーパーファミリーは、ある求核剤から別の求核剤へと進化してきた。これは、スーパーファミリー（同じフォールドを持つ）に異なる求核剤を使用するファミリーが含まれている場合に推測できる。 [49]このような求核剤の切り替えは進化の歴史の中で何度か起こってきたが、これが起こるメカニズムはまだ不明である。[17] [49]
求核剤の混合物を含むプロテアーゼスーパーファミリー（例：PA クラン）内では、ファミリーは触媒求核剤によって指定されます（C = システインプロテアーゼ、S = セリンプロテアーゼ）。
擬似酵素
触媒三元構造変異体のさらなるサブクラスは擬酵素であり、これは三元構造変異によって触媒的には不活性であるが、結合タンパク質または構造タンパク質として機能することができる。[65] [66]例えば、ヘパリン結合タンパク質アズロシジンはPA一族の一員であるが、求核基の代わりにグリシン、ヒスチジンの代わりにセリンを有する。[67]同様に、RHBDF1はS54ファミリー菱形プロテアーゼの相同体であり、求核性セリンの代わりにアラニンを有する。[68] [69]場合によっては、擬酵素は依然として完全な触媒三元構造を有していても、タンパク質の残りの部分の変異によって触媒活性が失われることがある。 CA族には、変異した三つ組を持つ触媒的に不活性なメンバー（カルパモジュリンはシステイン求核剤の代わりにリジンを持っている）と、三つ組はそのままだが他の部分に不活性化変異を持つメンバー（ラットのテストインはCys-His-Asn三つ組を保持している）が含まれている。[70]
収斂進化
プロテアーゼの酵素学は、収斂進化の最も明確な例のいくつかを提供しています。同じ三元残基の幾何学的配置は、20を超える別々の酵素スーパーファミリーで発生します。これらのスーパーファミリーはそれぞれ、異なる構造フォールド内の同じ三元配置の収斂進化の結果です。これは、3つの三元残基、酵素バックボーン、基質を配置する生産的な方法が限られているためです。これらの例は、酵素に固有の化学的および物理的制約を反映しており、進化が繰り返し独立して同等の解決策に収斂することにつながります。[1] [2]
システインおよびセリン加水分解酵素
キモトリプシン[e]やサブチリシンスーパーファミリーなどのセリンプロテアーゼは、同じ三つ組の幾何学に収束しました。ウイルスC3プロテアーゼやパパイン[c]スーパーファミリーなどのシステインプロテアーゼでも同様の収束進化が起こりました。これらの三つ組は、システインとセリンのタンパク質分解メカニズムの類似性により、ほぼ同じ配置に収束しました。[2]
システインプロテアーゼのファミリー
セリンプロテアーゼのファミリー
トレオニンプロテアーゼ
トレオニンプロテアーゼは、アミノ酸のトレオニンを触媒求核剤として使用します。システインやセリンとは異なり、トレオニンは2級ヒドロキシルです（つまり、メチル基を持っています）。このメチル基は、酵素骨格またはヒスチジン塩基のいずれかと衝突するため、三元基と基質の可能な配向を大幅に制限します。[2]セリンプロテアーゼの求核剤がトレオニンに変異した場合、メチルはさまざまな位置を占め、そのほとんどは基質の結合を妨げました。[71]その結果、トレオニンプロテアーゼの触媒残基はN末端に位置します。[2]
異なるタンパク質フォールドを持つ2つの進化的に独立した酵素スーパーファミリーは、 N末端残基を求核剤として利用することが知られています。スーパーファミリーPB（Ntnフォールドを使用するプロテアソーム）[32]とスーパーファミリーPE（DOMフォールドを使用するアセチルトランスフェラーゼ） [33]です。完全に異なるタンパク質フォールドにおけるこの活性部位構造の共通性は、活性部位がこれらのスーパーファミリーで収束的に進化したことを示しています。[2] [26]
スレオニンプロテアーゼのファミリー
参照
参考文献
注記
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