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| 臨床データ | |
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| 商号 | アティバン、その他[1] |
| その他の名前 | o-クロロキサゼパム |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682053 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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| 扶養 義務 | 高い[2] |
| 依存症の 責任 | 中程度[3] [4] |
投与経路 | 経口、筋肉内、静脈内、経皮 |
| 薬物クラス | ベンゾジアゼピン |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 経口摂取の場合85％ |
| 代謝 | 肝臓の グルクロン酸抱合 |
| 作用発現 | 1 ～ 5 分 (IV)、15 ～ 30 分 (IM)、[14] 20 ～ 30 分 (PO) [15] |
| 消失半減期 | 10～20時間[16] [17] [18] |
| 作用持続時間 | 12～24時間（IV、IM）[14] 6～8時間（PO）[19] |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.011.534 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 15 H 10 Cl 2 N 2 O 2 |
| モル質量 | 321.16 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ロラゼパムは、アティバンなどのブランド名で販売されており、ベンゾジアゼピン系薬剤です。[14]不安（不安障害を含む）、睡眠障害、重度の興奮、てんかん重積状態を含む活動性発作、アルコール離脱、化学療法誘発性の吐き気や嘔吐の治療に使用されます。[14]また、手術中に記憶形成を妨げたり、人工呼吸器を装着している人を鎮静させたり、他の治療と併せてコカイン使用による急性冠症候群の治療にも使用されます。[14] [20]経口（口から）、経皮（局所用ジェルまたはパッチを介して皮膚に）、静脈内（IV）（静脈への注射）、または筋肉内（筋肉への注射）で投与できます。[14]注射で投与した場合、効果の発現は1〜30分で、効果は最大1日間持続します。[14]
一般的な副作用には、脱力感、眠気、運動失調、注意力の低下、記憶形成の低下、低血圧、呼吸努力の低下などがあります。[14]静脈内投与する場合は、患者を注意深く監視する必要があります。[14]うつ病の人では、自殺のリスクが高まる可能性があります。[14] [21]長期使用では、同じ効果を得るためにより多くの用量が必要になる場合があります。[14] 身体的依存と精神的依存も発生する可能性があります。[14]長期使用後に突然中止すると、ベンゾジアゼピン離脱症候群が発生する可能性があります。[14]高齢者は副作用をより頻繁に発症します。[22]この年齢層では、ロラゼパムは転倒や股関節骨折に関連しています。[23]これらの懸念のため、ロラゼパムの使用は一般的に最大4週間までのみが推奨されています。[24]
ロラゼパムは1963年に特許を取得し、1977年に米国で発売されました。[25] [26]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[27]ジェネリック医薬品として入手可能です。[14] 2022年には、米国で800 万回以上の処方があり、80番目に処方される薬でした。[28] [29]
医療用途
不安
ロラゼパムは重度の不安障害の短期的な治療に使用されます。米国では、食品医薬品局（FDA）はロラゼパムなどのベンゾジアゼピンを4週間以上使用しないよう勧告しています。[24] [30]ロラゼパムは即効性があり、発症が早い不安障害やパニック発作の治療に有効です。[31]
ロラゼパムは効果的に興奮を軽減し、睡眠を誘発し、一回の投与で効果が持続するため、特に重度の不安や夜驚症がある場合の不眠症の短期治療に適した選択肢となります。作用持続時間はかなり短いです。[32]
ロラゼパムを7日間服用すると、反跳性不眠症や反跳性不安症などの離脱症状が現れることがある。 [33]
発作
静脈内ジアゼパムまたはロラゼパムは、けいれん性てんかん重積状態の第一選択治療薬です。[34]ロラゼパムは、てんかん重積状態の治療においてジアゼパムや静脈内フェニトインよりも効果が高く、追加の投薬が必要となる可能性のある発作が続くリスクが低いです。[35]しかし、少なくとも高齢者においては、フェノバルビタールはロラゼパムや他の薬剤と比較して成功率が優れています。[36] [37]
ロラゼパムの抗けいれん作用と薬物動態プロファイルにより、静脈内投与は急性発作の停止に信頼性があるが、鎮静効果が長引く。ロラゼパムを含む経口投与のベンゾジアゼピンは、治療抵抗性欠神発作の長期予防治療として時折使用されるが、抗けいれん作用に対する耐性が徐々に現れるため、ベンゾジアゼピンは第一選択薬とはみなされていない。さらに、一般的な発作特性（例：唾液分泌過多、顎の噛みしめ、不随意嚥下）は、経口投与に関していくつかの困難をもたらす。[38] [39]
ロラゼパムの抗けいれん作用と中枢神経抑制作用は、アルコール離脱症候群の治療と予防に有効である。この状況では、ロラゼパムは代謝に肝臓内またはその他の場所での酸化を必要としないため、肝機能障害はロラゼパムによる危険ではない。ロラゼパムは進行期肝疾患患者にとって最も忍容性の高いベンゾジアゼピンとして知られている。[40] [41] [42]
鎮静
ロラゼパムは人工呼吸器を使用している患者に使用されることがあります。しかし、重症患者の場合、プロポフォールは有効性と全体的なコストの両方でロラゼパムよりも優れていることが判明しました。その結果、この適応症ではプロポフォールの使用が推奨され、ロラゼパムの使用は推奨されていません。[43]
ロラゼパムは、新たな記憶の形成を防ぐ相対的な有効性[44]と、興奮や不安を軽減する能力により、前投薬として有用である。全身麻酔の前に投与して必要な麻酔薬の量を減らしたり、歯科や内視鏡検査などの不快な覚醒下処置の前に投与して不安を軽減し、コンプライアンスを高め、処置に対する健忘を誘発したりする。経口ロラゼパムは処置の 90～120 分前に投与され、静脈内ロラゼパムは処置の 10 分前までに投与される。[45] [46] [47]ロラゼパムは、緩和的鎮静においてミダゾラムの代替として使用されることがある。[48]集中治療室では、ロラゼパムは抗不安、催眠、健忘を引き起こすために使用されることがある。[49]
攪拌
ロラゼパムは、暴力的または興奮した人の急速な鎮静が必要な場合にハロペリドールの代替として使用されることがありますが、 [50] [51] 、より有効であることと、ロラゼパムが呼吸機能に悪影響を及ぼすことから、ハロペリドールとプロメタジンの併用が好まれます。 [52]しかし、行動の脱抑制などの副作用により、急性精神病の人にはベンゾジアゼピンが不適切となる場合があります。[53]急性せん妄はロラゼパムで治療されることがあります。しかし、ロラゼパムは逆説的な効果を引き起こす可能性があるため、ハロペリドールと併用することが望ましいです。[54]ロラゼパムは、拘束状況で一般的な筋肉内投与の場合、比較的ゆっくりと吸収されます。
他の
話すことができない緊張病はロラゼパムに反応します。症状は再発する可能性があり、数日間の治療が必要になる場合があります。ベンゾジアゼピン離脱症候群の一部として、ベンゾジアゼピンからの突然のまたは過度に急速な離脱による緊張病もロラゼパム治療に反応するはずです。[55]ロラゼパムは逆説的な効果をもたらす可能性があるため、ハロペリドールが同時に投与されることがあります。[54] [56]
吐き気や嘔吐（つまり、病気であるという思いに対する心理的過敏症によって引き起こされる、または悪化する吐き気や嘔吐）の治療に使用される薬剤に加えて、化学療法で使用されることもあります。 [57]
副作用
ロラゼパムの多くの有益な効果（例えば、鎮静、筋弛緩、抗不安、および健忘効果）は、望まない場合には副作用となることがある。[44]副作用には鎮静および低血圧が含まれる可能性があり、ロラゼパムの効果は他の中枢神経抑制剤との併用により増強される。[34] [50]その他の副作用には、混乱、運動失調、新しい記憶の形成阻害、瞳孔収縮、および二日酔い効果などがある。ベンゾジアゼピンを長期使用した場合、ロラゼパムの使用を中止した後に認知障害が完全に正常に戻るかどうかは不明である。認知障害は中止後少なくとも6か月は持続するが、認知機能の回復には6か月以上かかる可能性がある。ロラゼパムは他のベンゾジアゼピンよりも記憶に対する副作用がより深刻であると思われ、明示的記憶と暗示的記憶の両方を障害する。[58] [59]高齢者では、ベンゾジアゼピンの影響で転倒が起こることがある。副作用は高齢者に多く見られ、若者よりも低用量で現れる。ベンゾジアゼピンはうつ病を引き起こしたり、悪化させたりすることができる。また、発作の悪化や逆説的興奮などの逆説的効果も起こる可能性がある。逆説的興奮は高齢者、子供、アルコール乱用歴のある人、攻撃性や怒りの問題の履歴のある人に起こりやすい。[22]ロラゼパムの効果は用量依存的であり、用量が高いほど効果（および副作用）が強くなる。望ましい効果を得るために必要な最小用量を使用することで、副作用のリスクが軽減される。ロラゼパムを含む鎮静剤や睡眠薬は、死亡リスクの増加と関連している。[60]
鎮静はロラゼパムを服用した人が最も頻繁に報告する副作用である。不安症の治療を受けた約3,500人のグループでは、ロラゼパムの最も一般的な副作用は鎮静（15.9％）、めまい（6.9％）、脱力感（4.2％）、ふらつき（3.4％）であった。鎮静やふらつきなどの副作用は、年齢とともに増加した。[61]認知障害、行動の脱抑制、呼吸抑制、低血圧も起こる可能性がある。[49] [53]
- 逆説的効果: 場合によっては、ベンゾジアゼピン系薬剤で逆説的効果が生じることがあります。例えば、敵意、攻撃性、怒りの爆発、精神運動興奮などが挙げられます。これらの効果は、他のベンゾジアゼピン系薬剤よりもロラゼパムでよく見られます。[62]逆説的効果は、高用量、既存の人格障害のある人、精神疾患のある人ではより起こりやすくなります。そもそもこの薬剤は、ストレスやフラストレーションに対処するために処方されたかもしれませんが、フラストレーションを引き起こす刺激がこのような反応を引き起こすことがあります。逆説的効果は用量に関連しているように見えるため、用量を減らすかロラゼパムを完全に中止すると、通常は治まります。[63] [64] [65] [66] [67] [68]
- 自殺傾向：ベンゾジアゼピンは、おそらく脱抑制により自殺リスクの増加と関連している。[21]高用量ではリスクがさらに高くなるようである。
- 健忘効果：ベンゾジアゼピンの中では、ロラゼパムは比較的強い健忘効果を持っていますが、[44] [69]定期的に使用するとすぐに耐性ができてしまいます。健忘（または過剰な鎮静）の問題を避けるために、ロラゼパムの初期の1日の総投与量は2mgを超えないようにしてください。これは夜間の鎮静に使用する場合にも当てはまります。睡眠研究の参加者5人に夜間にロラゼパム4mgが処方されたところ、翌日の夕方、3人の被験者が予想外にその日の記憶の一部が抜けていると自発的に申し出ました。この効果は2～3日使用した後完全に治まりました。[70] 健忘効果と鎮静効果は無関係であるため、鎮静の程度から健忘効果を推定することはできません。
- ロラゼパムを高用量または長期にわたって非経口投与すると、関連する溶媒とともにプロピレングリコール中毒を引き起こす可能性がある。[49] [71]
2020年9月、米国食品医薬品局（FDA）は、ベンゾジアゼピン系薬剤の警告欄を更新し、同クラスの薬剤すべてにおいて乱用、誤用、依存症、身体依存、離脱反応のリスクを一貫して記載することを義務付けた。[72]
禁忌
以下の症状がある人はロラゼパムの使用を避けるべきです:
- アレルギーまたは過敏症– ロラゼパム、ベンゾジアゼピン、またはロラゼパムの錠剤や注射剤の成分に対する過去の過敏症またはアレルギー
- 呼吸不全– ロラゼパムを含むベンゾジアゼピンは、中枢神経系の呼吸駆動力を抑制する可能性があり、重度の呼吸不全には禁忌です。例としては、急性重症喘息に伴う不安を軽減するための不適切な使用が挙げられます。抗不安作用は、呼吸をしようと努力する人の意欲や能力にも悪影響を及ぼす可能性があります。ただし、機械的人工呼吸器が必要になった場合は、ロラゼパムを使用して深い鎮静状態を促進することができます。
- 急性中毒– ロラゼパムはアルコール、麻薬、その他の精神活性物質の作用と相乗的に作用する可能性があります。したがって、酒に酔っている人や酩酊状態の人には投与しないでください。
- 運動失調症- これは神経系の臨床症状で、四肢と胴体の不安定でぎこちない動きから成り、筋肉全体の運動協調の障害により、立ったり歩いたりするときに最も顕著になります。急性アルコール中毒が人に及ぼす典型的な症状です。すでに運動失調症を患っている人にはベンゾジアゼピンを投与しないでください。
- 急性狭隅角緑内障– ロラゼパムには瞳孔を拡張させる作用があり、眼の前房からの房水の排出をさらに妨げ、狭隅角緑内障を悪化させる可能性があります。
- 睡眠時無呼吸症– ロラゼパムの中枢神経抑制作用により睡眠時無呼吸症が悪化する可能性があります。睡眠中に気道を保護する能力がさらに低下する可能性があります。[73]
- 重症筋無力症- この病気は筋力低下が特徴であるため、ロラゼパムなどの筋弛緩薬は症状を悪化させる可能性があります。
- 妊娠と授乳– ロラゼパムは米国食品医薬品局（FDA）の妊娠カテゴリーDに属しており、妊娠初期に服用すると胎児に害を及ぼす可能性が高いことを意味します。妊娠初期にロラゼパムを服用した場合、新生児に知能低下、神経発達障害、心臓や顔面構造の身体的奇形、またはその他の奇形が生じるかどうかについては、決定的な証拠がありません。出産前に妊婦にロラゼパムを投与すると、新生児にフロッピー乳児症候群[74]、または人工呼吸器を必要とする呼吸抑制を引き起こす可能性があります。妊娠後期（第3トリメスター）にロラゼパムを定期的に使用すると、新生児にベンゾジアゼピン離脱症候群の明確なリスクがあります。新生児のベンゾジアゼピン離脱には、筋緊張低下、吸い付きたくない気持ち、無呼吸発作、チアノーゼ、寒冷ストレスに対する代謝反応障害などがあります。フロッピー乳児症候群および新生児ベンゾジアゼピン離脱症候群の症状は、出生後数時間から数か月間持続すると報告されている。[75]ロラゼパムは胎児肝臓ビリルビンのグルクロン酸抱合を阻害し、新生児黄疸を引き起こす可能性もある。ロラゼパムは母乳中に存在するため、授乳には注意が必要である。
特定のグループ
- 小児および高齢者 – ロラゼパムの安全性と有効性は 18 歳未満の小児では十分に確認されていませんが、急性発作の治療に使用されています。特に過剰鎮静のリスクが高い高齢者や衰弱した人の場合、投与量は個別に判断する必要があります。長期治療は、特に高齢者の場合、部分的にしか回復しない認知障害につながる可能性があります。高齢者は若年者よりもベンゾジアゼピンの代謝が遅く、血漿濃度が同程度であっても若年者よりもベンゾジアゼピンの副作用に敏感です。さらに、高齢者はベンゾジアゼピンと相互作用したり、ベンゾジアゼピンの効果を高めたりする可能性のある薬剤をより多く服用する傾向があります。ロラゼパムを含むベンゾジアゼピンは、高齢者の転倒や骨折のリスクを高めることがわかっています。そのため、高齢者の投与量は若年者の約半分で、2 週間以上使用しないでください。[22] [76]ロラゼパムは高齢者では体内からの排出が遅くなる可能性があり、蓄積して効果が増強される可能性があります。[77]ロラゼパムは他のベンゾジアゼピンや非ベンゾジアゼピンと同様に、夜間または翌朝目覚めた人の体のバランスと立ち姿勢の安定性に障害を引き起こします。転倒や股関節骨折が頻繁に報告されています。アルコールとの併用はこれらの障害を悪化させます。これらの障害に対して部分的だが不完全な耐性が生じます。[23]
- 肝不全または腎不全–肝機能障害のある人にとって、ロラゼパムはほとんどのベンゾジアゼピンよりも安全である可能性があります。オキサゼパムと同様に、ロラゼパムは肝臓での酸化を必要とせず、肝臓でのグルクロン酸抱合によってロラゼパムグルクロン酸抱合体になるだけです。したがって、肝機能障害によってロラゼパムが蓄積して副作用を引き起こす可能性は低いです。[40]同様に、腎臓疾患はロラゼパム濃度に最小限の影響しか与えません。[78]
- 薬物およびアルコール依存症– 依存症患者ではロラゼパムの乱用リスクが高まります。[76]
- 併存する 精神疾患も依存症や逆説的な副作用のリスクを高める。[76]
寛容と依存
離脱症候群に代表される依存症は、ベンゾジアゼピンを4週間以上服用した人の約3分の1に発生します。服用量が多く、服用期間が長いほど、ベンゾジアゼピン依存症を発症するリスクが高まります。ロラゼパム、アルプラゾラム、トリアゾラムなど、半減期が比較的短い強力なベンゾジアゼピンは、依存症を引き起こすリスクが最も高くなります。[22]
定期的な治療を4～6か月以上続けると、効果を維持するために用量を増やす必要があるかもしれませんが、治療抵抗性の症状は実際にはベンゾジアゼピン離脱症状である可能性があります。[79]抗けいれん作用に対する耐性が生じるため、ベンゾジアゼピンはてんかん管理のための長期使用には一般的に推奨されていません。用量を増やすことで耐性を克服できるかもしれませんが、その後、高用量に対する耐性が生じ、副作用が持続して悪化する可能性があります。ベンゾジアゼピンに対する耐性のメカニズムは複雑で、GABA A受容体のダウンレギュレーション、GABA A受容体のサブユニット構成の変化、GABA A受容体複合体からのベンゾジアゼピン結合部位の解離および内部化、ならびに遺伝子発現の変化が関与しています。[22]
ロラゼパムは他のベンゾジアゼピン系薬剤に比べて依存性が高い傾向があります。ロラゼパムは血清半減期が比較的短く、主に血液中に存在し、不活性な代謝物であるため、投与間隔の離脱症状や次回投与への渇望が生じ、心理的依存が強まる可能性があります。ロラゼパムは効力が高いため、最小のロラゼパム錠 0.5 mg でも十分な用量です。身体的/心理的依存のリスクを最小限に抑えるには、ロラゼパムは最小限の有効用量で短期間のみ使用するのが最善です。ベンゾジアゼピン系薬剤を長期使用している場合は、用量と使用期間、依存の程度、個人に応じて、数週間、数か月、またはそれ以上かけて徐々に用量を漸減することが推奨されます。
長期にわたるロラゼパムの使用をやめるには、徐々に同等の用量のジアゼパムに切り替え、一定期間これを安定させてから、用量の減量を開始するのがより現実的である。ジアゼパムに切り替える利点は、ジアゼパムとその活性代謝物の半減期が長い（20～200時間）ため、用量の減量がそれほど急激に感じられないことである。[80]
撤退
ロラゼパムを突然または過度に急速に中止すると、アルコールやバルビツール酸系の離脱症状に似た不安や身体的離脱症状が観察されています。ロラゼパムは、他のベンゾジアゼピン系薬剤と同様に、身体的依存、依存症、ベンゾジアゼピン離脱症候群を引き起こす可能性があります。用量が高く、服用期間が長いほど、不快な離脱症状を経験するリスクが高くなります。ただし、標準用量でも、短期間の使用でも離脱症状が発生する可能性があります。ベンゾジアゼピン治療は、ゆっくりと段階的に用量を減らしていき、できるだけ早く中止する必要があります。[81] リバウンド効果は治療対象の症状に似ていることがよくありますが、通常はより強く、診断が難しい場合があります。離脱症状は、軽度の不安や不眠から、発作や精神病などのより重篤な症状までさまざまです。離脱症状のリスクと重症度は、長期使用、高用量の使用、急激な減量、あるいは急激な減量などの要因によって増大します。ロラゼパムなどの短時間作用型ベンゾジアゼピンは、長時間作用型ベンゾジアゼピンに比べて、より重篤な離脱症候群を引き起こす可能性が高くなります。[22]
離脱症状は、ロラゼパムの治療用量を1週間ほど服用した後に起こることがあります。[要出典]離脱症状には、頭痛、不安、緊張、抑うつ、不眠、落ち着きのなさ、混乱、易刺激性、発汗、気分不快、めまい、現実感喪失、離人感、手足のしびれ/チクチク感、光、音、匂いに対する過敏症、知覚の歪み、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、幻覚、せん妄、発作、震え、胃けいれん、筋肉痛、興奮、動悸、頻脈、パニック発作、短期記憶喪失、高体温などがあります。ベンゾジアゼピンが体内から除去されるまでには約18～36時間かかります。[82]ロラゼパム（特にアティバンというブランド名が挙げられた）の身体的依存のしやすさとその使用中止は、1980年代初頭にエスター・ランツェンのBBCテレビシリーズ「That's Life!」で数回にわたってこの薬物を特集し、イギリス国民の注目を集めた。
インタラクション
ロラゼパムは過剰摂取しても通常は死に至ることはないが、アルコールと一緒に過剰摂取すると呼吸抑制を引き起こす可能性がある。また、この併用は両薬剤の脱抑制作用と健忘作用をさらに増強させ、恥ずかしい思いをしたり犯罪行為につながる可能性がある。一部の専門家は、ロラゼパム治療中は飲酒を控えるよう警告すべきだと助言しているが[44] [83]、このような明確な警告は普遍的ではない。[84]
ロラゼパムをオピオイドや他の睡眠薬などの他の薬剤と併用すると、より大きな副作用が発生することもあります。[78]ロラゼパムはリファブチンとも相互作用する可能性があります。[85] バルプロ酸はロラゼパムの代謝を阻害しますが、カルバマゼピン、ラモトリギン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシンは代謝率を高めます。一部の抗うつ薬、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピンなどの抗てんかん薬、鎮静性抗ヒスタミン薬、アヘン剤、抗精神病薬、アルコールは、ロラゼパムと併用すると、鎮静効果が増強されることがあります。[22]
過剰摂取
ロラゼパムの過剰摂取が疑われる場合、常用すると耐性が生じるため、その人がロラゼパムまたは他のベンゾジアゼピンを常用しているかどうかを確認することが重要です。また、他の物質も摂取したかどうかも確認する必要があります。
過剰摂取の兆候は、精神錯乱、構音障害、逆説的反応、眠気、筋緊張低下、運動失調、低血圧、催眠状態、昏睡、心血管抑制、呼吸抑制、死亡と多岐にわたる。しかし、ベンゾジアゼピン単独による致命的な過剰摂取はまれであり、バルビツール酸系薬剤の場合よりも一般的ではない。[86]このような違いは、ベンゾジアゼピンが神経受容体調節剤として作用するためであり、活性化剤自体によるものではない。しかし、ロラゼパムや類似の薬剤はアルコールと相乗的に作用するため、過剰摂取のリスクが高まる。
警戒状態の人に対する初期治療には、催吐剤、胃洗浄、活性炭の使用が含まれます。それ以外の場合は、バイタルサイン、サポートなどの観察と、危険性を考慮した必要な場合にのみフルマゼニルの静脈内 投与によって治療が行われます。
理想的には、患者は優しく、ストレスのない環境で看護されることが望ましい。なぜなら、ベンゾジアゼピンは大量に投与または服用されると、矛盾した反応を引き起こす可能性が高いからである。たとえ非常に粗雑なふりであっても、同情を示せば、患者は思いやりのある反応を示すかもしれないが、ストレスのきっかけとなるものに対しては、不釣り合いなほど攻撃的に反応するかもしれない。[87]患者は薬剤誘発性の順行性健忘のため、後でこのことを思い出す可能性は低いため、この場合には機会主義的なカウンセリングの価値は限られている。
体液中の検出
ロラゼパムは、入院患者の中毒の確認、飲酒運転逮捕の証拠の提供、または法医学的死亡調査の補助のために、血液または血漿中の濃度を測定できる。治療目的で薬物を投与されている人、または飲酒運転で逮捕された人の血液または血漿中の濃度は通常 10～300 μg/L の範囲である。急性過剰摂取後の人では約 300～1000 μg/L が検出された。[88]ロラゼパムは、ベンゾジアゼピンの一般的な尿薬物スクリーニングでは検出されない可能性がある。これは、これらのスクリーニング検査の大半が、オキサゼ パムグルクロン酸抱合体代謝を受けるベンゾジアゼピンしか検出できないという事実による。[89] [90] [91]
薬理学
ロラゼパムは、抗不安、鎮静、催眠、健忘、抗けいれん、筋弛緩作用を有する。 [92]ロラゼパムは高力価で中等度作用型[説明が必要]のベンゾジアゼピンであり、その独自性[93] [94]、利点、欠点は、主にその薬物動態特性（水溶性および脂溶性が低く、タンパク質結合性が高く、薬理学的に不活性なグルクロン酸抱合体への無酸化代謝）とその高い相対力価（ロラゼパム1 mgはジアゼパム10 mgと同等の効果）によって説明される。[95] [96]ロラゼパムの生物学的半減期は10～20時間である。[97]
薬物動態
ロラゼパムはタンパク質との結合性が高く、広範囲に代謝されて薬理学的に不活性な代謝物となる。[22]ロラゼパムは脂溶性が低いため、経口摂取では比較的ゆっくりと吸収され、直腸投与には適さない。しかし、脂溶性が低く、タンパク質との結合度が高い（85～90% [98]）ため、分布容積は主に血管区画であり、ピーク効果が比較的長く続く。これは、脂溶性が高いジアゼパムとは対照的である。ジアゼパムは経口または直腸で急速に吸収されるものの、すぐに血清から体の他の部分、特に体脂肪に再分布する。このため、ロラゼパム1回投与は、血清半減期が短いにもかかわらず、同等のジアゼパム投与よりもピーク効果が長く続く。[99]ロラゼパムは、3-ヒドロキシ基で急速に抱合されてロラゼパムグルクロン酸抱合体となり、尿中に排泄される。ロラゼパムグルクロン酸抱合体は、動物において CNS 活性が実証されていません。ロラゼパムの血漿レベルは投与量に比例します。6 か月までの投与でロラゼパムが蓄積する証拠はありません。定期的に投与すると、ジアゼパムは半減期が長く、活性代謝物も半減期が長いため、蓄積します。
臨床例:ジアゼパムは、てんかん重積状態の薬として長年選ばれてきました。ジアゼパムは脂溶性が高いため、経口投与でも直腸投与でも（病院外では静脈内投与以外の方法が便利）、同じ速度で吸収されますが、脂溶性が高いため血管内に留まらず、すぐに他の体組織に再分布します。そのため、抗けいれん効果を最大限に維持するためにジアゼパムを繰り返し投与する必要がある場合があり、その結果、体内に過剰に蓄積されます。ロラゼパムは別のケースです。脂溶性が低いため、静脈内投与以外の投与方法では比較的ゆっくりと吸収されますが、一度注射すると、血管内投与以外に大きく再分布することはありません。そのため、ロラゼパムの抗けいれん効果はより持続的であり、繰り返し投与する必要性が減ります。通常、ジアゼパムを1回か2回服用するだけでけいれんが止まることが分かっている患者の場合、ロラゼパムを1回投与した場合よりも鎮静効果の後遺症が少ないため、ジアゼパムの方が好ましいかもしれない（ジアゼパムの抗けいれん/鎮静効果は15～30分で消えるが、ロラゼパムの効果は12～24時間持続する）。[100]ただし、ロラゼパムによる鎮静効果が長引くことは、特に患者を別の施設に移送する必要がある場合、効果の持続期間の信頼性と引き換えに許容できるかもしれない。ロラゼパムは、発作の初期停止において必ずしもジアゼパムよりも優れているわけではないが、[101]てんかん重積状態の静脈内投与薬としてジアゼパムに取って代わりつつある。[102] [103]
ロラゼパムの血清濃度は投与量に比例する。経口ロラゼパム2mgを投与すると、約2時間後に血清総濃度のピークが約20 ng/mLに達し、[98] [104]その半分がロラゼパムで、残りの半分がその不活性代謝物であるロラゼパムグルクロン酸抱合体である。[105]同様のロラゼパム用量を静脈内投与すると、血清ピーク濃度がより早く、より高くなり、代謝されていない（活性な）ロラゼパムの相対的割合が増加する。[106]定期的に投与すると、血清濃度は3日後に最大に達する。最長6か月までの長期使用では、それ以上の蓄積は起こらない。[98]投与を中止すると、ロラゼパムの血清濃度は3日後には無視できるほどになり、約1週間後には検出されない。ロラゼパムは肝臓で抱合体によって不活性なロラゼパムグルクロン酸抱合体へと代謝される。この代謝は肝臓の酸化を伴わないため、肝機能の低下による影響は比較的受けにくい。ロラゼパムグルクロニドは前駆体よりも水溶性が高いため、体内に広く分布し、ロラゼパムよりも半減期が長くなる。ロラゼパムグルクロニドは最終的に腎臓から排泄され、[98]組織に蓄積するため、特に尿中ではロラゼパムよりもかなり長い間検出可能となる。
薬力学
他のベンゾジアゼピンと比較して、ロラゼパムはGABA受容体に対する親和性が高いと考えられており、[107]これによって顕著な健忘効果も説明できるかもしれない。[44]その主な薬理作用は、GABA A受容体における神経伝達物質GABAの効果の増強である。[22]ロラゼパムなどのベンゾジアゼピンは、GABA A受容体上の塩化物イオンチャネルの開口頻度を増加させることにより、GABA A受容体におけるGABAの効果を増強し、その結果ベンゾジアゼピンの治療作用を発揮する。しかし、ロラゼパムは単独ではGABA A受容体を活性化せず、神経伝達物質GABAの存在を必要とする。したがって、ベンゾジアゼピンの効果は神経伝達物質GABAの効果を増強することである。[22] [78]
ロラゼパムの効果の大きさと持続時間は用量に依存しており、用量が多いほど効果が強くなり、持続時間も長くなります。これは、脳にはベンゾジアゼピン系薬物の受容体容量に余裕があり、単回臨床用量では利用可能な受容体の約3％しか占有されないためです。[108]
ロラゼパムや他のベンゾジアゼピンの抗けいれん作用は、部分的に、あるいは全体的に、ベンゾジアゼピン受容体ではなく、電位依存性ナトリウムチャネルに結合することによるものと考えられる。マウス脊髄細胞培養において、持続的な反復発火は、ナトリウムチャネルの不活性化から非活性化への回復を遅らせるベンゾジアゼピンの効果によって制限され、その結果、不応期が長くなるようである。[109]
物理的性質と配合
純粋なロラゼパムはほぼ白色の粉末で、水や油にほとんど溶けません。医薬品としては、主に錠剤や注射液として販売されていますが、地域によっては皮膚パッチ、経口液、舌下錠としても販売されています。
ロラゼパムの錠剤とシロップは経口投与されます。アティバンブランドのロラゼパム錠剤には、ラクトース、微結晶セルロース、ポラクリリン、ステアリン酸マグネシウム、着色料（青色錠剤にはインジゴカルミン、黄色錠剤にはタートラジン）も含まれています。注射用ロラゼパムは、防腐剤として2.0%ベンジルアルコールを含むプロピレングリコールにポリエチレングリコール400を加えて配合されています。
ロラゼパム注射液は、深部筋肉内注射または静脈内注射で投与される。注射液は、2 mgまたは4 mgのロラゼパムを含む1 mLアンプルで提供される。使用される溶媒は、ポリエチレングリコール400とプロピレングリコールである。防腐剤として、注射液にはベンジルアルコールが含まれる。[110]ロラゼパムの持続注入を受けている人の場合、プロピレングリコールによる毒性が報告されている。[111]静脈注射はゆっくりと行う必要があり、呼吸抑制、低血圧、気道制御の喪失などの副作用がないか注意深く監視する必要がある。
ピーク効果は血清中濃度のピークとほぼ一致し、[104]静脈内注射後10分、筋肉内注射後60分まで、経口投与後90～120分で現れますが、[98] [104]初期効果はこれより前に現れます。臨床上重要なロラゼパムの投与量は通常6～12時間有効であるため、1日1回の定期的な投与には適していません。そのため、定期的に服用する場合は通常1日2～4回の投与として処方されますが、特に一度に大量の投与ができない高齢者の場合は、5～6回に延長されることもあります。
ロラゼパムの局所用製剤は、特にホスピスにいる人々の吐き気の治療薬として使用されることもありますが、効果が証明されていないため、米国ホスピス・緩和医療アカデミーではこの目的での使用は推奨されていません。[112]
歴史
歴史的に、ロラゼパムは「古典的な」ベンゾジアゼピンの1つです。他のベンゾジアゼピンには、ジアゼパム、クロナゼパム、オキサゼパム、ニトラゼパム、フルラゼパム、ブロマゼパム、クロラゼペートなどがあります。[113]ロラゼパムは、1977年にワイエス製薬によってアティバンとテメスタというブランド名で初めて導入されました。 [114]この薬は、研究部門の社長であるDJリチャーズによって開発されました。ワイエスのロラゼパムに関する元の特許は、米国では期限が切れています。
社会と文化
娯楽目的の使用
ロラゼパムは、ハイになるための娯楽目的の薬物使用や、医師のアドバイスに反して長期にわたって投薬を続ける場合など、他の目的にも使用されます。 [115]
SAMHSAが 2006 年に実施した、米国政府による医薬品関連の救急外来受診に関する全国規模の大規模調査では、米国では処方された医療目的以外で最も頻繁に使用されている医薬品は鎮静催眠薬であり、医薬品関連の救急外来受診の 35% が鎮静催眠薬に関連していることが判明しました。このカテゴリでは、ベンゾジアゼピンが最も一般的に使用されています。男性と女性が非医療目的でベンゾジアゼピンを同数使用しています。自殺未遂に使用される薬物のうち、ベンゾジアゼピンは最も一般的に使用されている医薬品であり、自殺未遂の 26% がベンゾジアゼピンに関連しています。ロラゼパムは、これらの救急外来受診統計で処方外で使用される 3 番目に一般的なベンゾジアゼピンでした。[116]
法的地位
ロラゼパムは、米国では規制物質法の下でスケジュールIVの薬物であり、国際的には向精神薬に関する国際連合条約の下でスケジュールIVの薬物である。[117] カナダでは規制薬物および物質法の下でスケジュールIVの薬物である。英国では、2001年の薬物乱用規制の下でクラスC、スケジュール4の規制薬物である。[118]
価格
2000年、米国の製薬会社マイランは、1998年に特定の成分の独占的ライセンス契約を締結した後、ジェネリックのロラゼパムの価格を2600%、ジェネリックのクロラゼペートの価格を3200%引き上げたとして連邦取引委員会（FTC）から告発を受け、1億4700万ドルを支払うことに同意した。[ 119 ]
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外部リンク
- ロラゼパムデータシート IPCS INCHEM
