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ベンゾジアゼピンの長期使用の影響には、薬物依存のほか、認知機能、身体の健康、精神の健康への悪影響の可能性が含まれる。 [1]長期使用は、3 か月以上の使用と説明されることもある。[2]ベンゾジアゼピンは、一般的に、治療目的で短期間使用すると効果的であるが[3] 、その場合でも依存のリスクが著しく高くなる可能性がある。ベンゾジアゼピンの長期使用には、重大な身体的、精神的、社会的リスクが伴う。[3]離脱症状として不安が一時的に増加することがあるものの、ベンゾジアゼピンの減量または離脱により、長期的には不安症状が軽減される可能性があるという証拠がある。[4] [5]ベンゾジアゼピンの長期使用によりこれらの身体的および精神的症状が増加するため、長期使用者にはゆっくりと離脱することが推奨される。[6] [7] [8] [9]ただし、長期使用で問題を経験する人は限られる。[10]
ベンゾジアゼピンを長期使用した後に離脱症状が現れる可能性がありますが、感情の混濁、[1]インフルエンザ様症状、[5] 自殺、[11] 吐き気、頭痛、めまい、易怒性、無気力、睡眠障害、記憶障害、性格の変化、攻撃性、抑うつ、社会性の衰退、就職難などがあり、一方で長期ベンゾジアゼピン使用による副作用が全く現れない人もいます。ベンゾジアゼピンを突然または急速に中止することは危険です。離脱する場合は、専門家の監督下で徐々に用量を減らすことが推奨されます。[7] [12] [9]
ベンゾジアゼピンは短期的には非常に効果的ですが、長期使用に伴う副作用（認知能力の低下、記憶障害、気分変動、他の薬物との併用による過剰摂取など）により、リスクと利益の比率が不利になる可能性があります。さらに、ベンゾジアゼピンは一部の人に対して強化作用があり、特に「薬物を求める」行動をとる人の場合、依存性のある薬物であると考えられています。さらに、数週間または数か月の使用後には、身体的依存が生じる可能性があります。 [13]ベンゾジアゼピンの長期使用に伴うこれらの副作用の多くは、中止後3～6か月で改善し始めます。[14] [15]
ベンゾジアゼピンの長期使用に関連する影響についてのその他の懸念としては、用量漸増、ベンゾジアゼピン使用障害、耐性およびベンゾジアゼピン依存、ならびにベンゾジアゼピン離脱問題が挙げられる。生理的耐性および依存は、ベンゾジアゼピンに関連する有害作用の悪化に関連する可能性がある。いくつかの研究では、ベンゾジアゼピンの長期使用と死亡リスクの増加との関連が指摘されているが、他の研究では死亡率の増加は認められていない。ベンゾジアゼピンと癌を含む死亡リスクの増加に関する研究結果が矛盾しているため、ベンゾジアゼピンの長期使用と死亡リスクに関するさらなる研究が推奨されている。利用可能な研究のほとんどは処方薬使用者を対象に実施されており、違法乱用者についてわかっていることはさらに少ない。[16] [17]ベンゾジアゼピンの長期使用は議論の的となっており、医療専門家の間でも大きな議論を呼んでいる。ベンゾジアゼピンの長期使用に伴う問題の性質と重大性に関する見解は専門家によって、さらには国によっても異なり、ベンゾジアゼピンの長期使用に問題があるかどうか疑問視する専門家もいる。[18]
症状
ベンゾジアゼピンの長期使用の影響には、脱抑制、集中力と記憶力の低下、うつ病[ 19] [20] 、性的機能障害[6]などがある。[21]ベンゾジアゼピンの長期的影響は、ベンゾジアゼピンの急性投与後に見られる副作用とは異なる可能性がある。[22]癌患者の分析では、精神安定剤や睡眠薬を服用した患者は、実施されたすべての測定において生活の質が大幅に低下し、症状の臨床像も悪化したことが判明した。精神安定剤や睡眠薬を服用しなかった患者と比較すると、疲労、不眠、痛み、呼吸困難、便秘などの症状の悪化が認められた。[23]徐々に減量して催眠療法を中止し、ベンゾジアゼピンを6か月間服用しなかった人のほとんどは、 6か月後の追跡調査で睡眠や不安の問題が軽減し、苦痛が軽減し、全般的な健康状態の改善を実感しています。 [15]不安症の治療にベンゾジアゼピンを使用すると、長期使用に伴う事故やその他の副作用により、医療費が大幅に増加することが判明しています。[24]
認知状態
ベンゾジアゼピンの長期使用は、持続的な注意力、言語学習および記憶、精神運動能力、視覚運動能力および視覚概念能力を含む全般的な認知障害につながる可能性がある。[25] [26]神経画像研究で脳の一時的な変化が見つかっているが、ベンゾジアゼピンを長期投与された患者に脳の異常は見つかっていない。[27]ベンゾジアゼピン使用者が長期ベンゾジアゼピン療法を中止すると、最初の6ヶ月で認知機能が改善するが、障害は永続的であったり、ベースラインに戻るのに6ヶ月以上かかる場合がある。[28]高齢者では、長期ベンゾジアゼピン療法は認知機能低下を増幅させる危険因子であるが、 [29]徐々に離脱すると認知状態が改善する。[30]アルプラゾラムの研究では、8週間のアルプラゾラム投与により、数週間後には検出可能な障害が生じたが、3.5年後には検出不可能となったことが判明した。[31]
睡眠への影響
ベンゾジアゼピン依存症は睡眠に悪影響を及ぼす可能性がある。睡眠への悪影響としては、睡眠時呼吸障害の誘発または悪化などがある。アルコールと同様に、ベンゾジアゼピンは短期的には不眠症の治療によく使用されるが（処方薬と自己投薬の両方）、長期的には睡眠を悪化させる。ベンゾジアゼピンは人を眠らせることはできるが、眠っている間に睡眠構造を乱し、睡眠時間の減少、レム睡眠の遅延と減少、アルファおよびベータ活動の増加、カリウム複合体とデルタ活動の減少、深い徐波睡眠（すなわち、エネルギーと気分の両方にとって睡眠の最も回復力のある部分であるノンレム睡眠のステージ3と4）の減少を引き起こす。[32] [33] [34]
心身の健康
ベンゾジアゼピンの長期使用は、アルコールと同様の脳への影響を及ぼし、うつ病、不安症、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、躁病、精神病、睡眠障害、性機能障害、せん妄、神経認知障害にも関与している。 [35] [36]しかし、2016年の研究では、長期使用と認知症の間に関連性は見られなかった。[37]アルコールと同様に、セロトニンやノルエピネフリンの減少など、ベンゾジアゼピンの神経化学への影響が、気分や不安に対する影響の原因であると考えられている。[38] [39] [40] [41] [42] [43]さらに、ベンゾジアゼピンは睡眠を悪化させることにより（すなわち、ベンゾジアゼピン誘発性睡眠障害）、間接的に他の精神症状（例、気分、不安、精神病、易怒性）を引き起こしたり悪化させたりすることができる。これらの効果は、精神疾患の管理における臨床的および非医学的ベンゾジアゼピンの使用とは矛盾している。 [44] [45]
ベンゾジアゼピンの長期使用は、身体的および精神的健康状態を悪化させたり悪化させたりすることがあり、6 か月以上の禁断後には改善します。徐々に減量するレジメンを完了した後、約 3 か月から 6 か月の禁断期間を経て、精神的および身体的健康の顕著な改善が明らかになります。たとえば、催眠薬を徐々に断薬した催眠薬使用者に関するある研究では、6 か月の禁断後、睡眠および不安の問題が軽減し、ストレスが軽減し、全般的に健康状態が改善したと感じたと報告されています。催眠薬を服用し続けた人では、不眠症、不安、全般的な健康評価に改善が見られませんでした。[15]ある研究では、ベンゾジアゼピンを断薬した人は、医療および精神保健サービスの利用が著しく減少したことがわかりました。[46] [非一次情報源が必要]
パニック障害や社会恐怖症などの不安障害を含む症状でメンタルヘルスサービスを受けている患者の約半数は、アルコールやベンゾジアゼピン依存症の結果である可能性があります。[47]不安障害がアルコールやベンゾジアゼピン依存症に先行することもあります。しかし、アルコールやベンゾジアゼピン依存症は不安障害を継続させる働きをし、徐々に悪化させることがよくあります。 [47] [非一次資料が必要]アルコールや処方されたベンゾジアゼピンに依存している多くの人々は、継続的な精神疾患か、または断薬して症状から回復するかの選択肢があると説明されると、断薬することを決めます。アルコールや鎮静催眠薬に対する感受性は人それぞれであるため、ある人が健康を害さずに耐えられるものが、別の人には非常に健康を害することがあり、敏感な人による適度な飲酒でさえも、反跳性不安症候群や睡眠障害を引き起こす可能性があることが指摘されています。アルコールやベンゾジアゼピンの毒性作用を経験した人は、症状の根本的な原因に対処しないため、他の治療法や薬から恩恵を受けることはできません。[47]ベンゾジアゼピン依存症からの回復は、アルコールからの回復よりもはるかに長い時間がかかる傾向がありますが、[47] [48]以前の良好な健康状態を取り戻すことができます。[47] [医学的引用が必要]ベンゾジアゼピン睡眠薬に関する文献のレビューでは、これらの薬は個人および公衆衛生に不当なリスクを引き起こすと結論付けられています。リスクには、依存症、事故、その他の副作用が含まれます。睡眠薬を徐々に中止すると、睡眠が悪化することなく健康状態が改善します。[49]
ベンゾジアゼピンを毎日服用すると、妄想や幻覚などの精神病症状を経験するリスクも高くなります。[50]ある研究では、アルプラゾラムで治療した42人の患者のうち、ベンゾジアゼピン薬アルプラゾラム（ザナックス）の長期使用者の最大3分の1がうつ病を発症したことがわかりました。[40]研究では、ベンゾジアゼピンとベンゾジアゼピン受容体作動薬である非ベンゾジアゼピンZ薬の長期使用は、うつ病を引き起こすだけでなく、自殺リスクの顕著な上昇と全体的な死亡リスクの増加に関連していることが示されています。[51] [52]
ベンゾジアゼピン離脱クリニックに通った50人の患者を対象とした研究では、数年間のベンゾジアゼピン慢性使用の後、多くの患者が広場恐怖症、過敏性腸症候群、感覚異常、不安の増加、パニック発作など、以前にはなかった健康上の問題を発症したことが判明しました。長期のベンゾジアゼピン使用によって引き起こされた精神的および身体的健康上の症状は、緩やかな離脱の完了後1年かけて徐々に大幅に改善しました。50人の患者のうち3人は、症状が実際にはベンゾジアゼピンの慢性使用によるものであったにもかかわらず、誤って多発性硬化症の予備診断を受けていました。患者のうち10人はベンゾジアゼピン服用中に薬物の過剰摂取をしていましたが、患者のうち2人だけにうつ病の症状の既往歴がありました。離脱後、離脱後1年を経過した時点で、さらなる過剰摂取をした患者はいませんでした。患者のかなりの割合で精神的および身体的健康が悪化した原因は、処方された用量を安定して投与しているにもかかわらず、離脱症状が現れ、耐性が高まったことによるものと仮説された。[53]別の理論では、ベンゾジアゼピンの慢性的な使用は微妙な毒性の増加を引き起こし、それが今度はベンゾジアゼピンの長期使用者の精神病理の増加につながるとされている。[54]
ベンゾジアゼピンを長期使用すると、安定した毎日の用量を服用している人でも、知覚障害や離人感を引き起こす可能性があり、ベンゾジアゼピン離脱症候群の長期離脱症状となることもあります。[55]
さらに、ベンゾジアゼピンの慢性使用は眼瞼けいれんの危険因子である。[56]離脱症状に似た薬物誘発性症状は、長期使用の結果として一定用量で発生する可能性があり、これはアルコールとベンゾジアゼピンだけでなく、バルビツール酸系物質でも報告されている。これは、ベンゾジアゼピン系薬剤の慢性使用による影響は特異なものではなく、他のGABA作動性鎮静催眠薬、すなわちアルコールやバルビツール酸系薬剤でも発生することを示している。[57]
免疫系
精神薬理学科に通う特定の外来患者を対象とした研究では、ベンゾジアゼピンの慢性使用は重大な免疫障害を引き起こすようであった。 [58] ジアゼパムとクロナゼパムはラットの胎児に長期にわたる免疫毒性効果をもたらすが、永久的ではないことがわかっている。しかし、ジアゼパムを1回非常に高用量投与すると、新生児ラットに生涯にわたる免疫抑制を引き起こすことがわかっている。ジアゼパムのヒトに対する免疫毒性効果を評価する研究は行われていないが、破傷風患者の研究に基づき、ヒトにおけるジアゼパムの高処方用量は肺炎の大きなリスクとなることがわかっている。ジアゼパムはGABA A受容体に長期にわたる変化を引き起こし、その結果、行動、内分泌機能、免疫機能に長期にわたる障害を引き起こす可能性があると提案されている。[59]
自殺と自傷行為
処方されたベンゾジアゼピンの使用は、自殺または自殺未遂の増加率と関連している。ベンゾジアゼピンの自殺誘発作用は、副作用または離脱症状によって引き起こされる精神障害によるものと疑われている。[11]ベンゾジアゼピンは一般に自殺リスクの増加と関連している可能性があるため、特にリスクのある患者に処方する際には注意が必要である。[60] [61]ベンゾジアゼピンを服用していたうつ病の青年は、サンプルサイズは小さいものの、自傷行為または自殺のリスクが大幅に増加していることが判明した。18歳未満の個人に対するベンゾジアゼピンの影響については、さらなる研究が必要である。うつ病の青年に対するベンゾジアゼピンの使用にはさらなる注意が必要である。[62] ベンゾジアゼピン依存症は、しばしばますます悪化する臨床像をもたらし、これには併存するアルコール使用障害および物質使用障害につながる社会的悪化が含まれる。ベンゾジアゼピンの乱用または他の中枢神経抑制剤の乱用は、薬物乱用者の自殺リスクを高める。[63] [64]ベンゾジアゼピンには生化学的機能に基づくいくつかのリスクがあり、睡眠時無呼吸の悪化、鎮静、セルフケア機能の抑制、記憶喪失、脱抑制など、この薬に関連する症状が死亡率の上昇の可能性のある説明として示唆されている。研究では、ベンゾジアゼピンの使用に関連する死亡率の上昇が「薬物乱用者」の間で明確に文書化されていることも実証されている。[17]
発がん性
ベンゾジアゼピンの使用とがんの発症との関連については議論があり、1980年代の初期のコホート研究では関連がある可能性が示唆されましたが、その後の症例対照研究ではベンゾジアゼピンとがんとの関連は見つかりませんでした。1982年に行われた2回目の米国全国がん研究では、米国がん協会が110万人を超える参加者を対象に調査を実施しました。睡眠薬、主にベンゾジアゼピンの使用者で、がんのリスクが著しく増加していることがわかりました。[65] 15の疫学研究では、ベンゾジアゼピンまたは非ベンゾジアゼピン系の 睡眠薬の使用は、主にがんによる死亡の増加により、死亡率の上昇と関連していることが示唆されています。そのがんには、脳、肺、腸、乳房、膀胱のがん、およびその他の腫瘍が含まれます。ベンゾジアゼピンは免疫機能を抑制し、ウイルス感染を増加させ、がんの増加率の原因または引き金になる可能性があるという仮説が立てられています。当初、米国食品医薬品局の審査官は、がんの懸念から非ベンゾジアゼピン系Z薬の承認に懸念を表明していたが、最終的には考えを変えて薬を承認した。 [66] 2017年に行われた複数の観察研究のメタアナリシスでは、ベンゾジアゼピンの使用はがんリスクの増加と関連していることが判明した。[67]
神経毒性の証拠
1980年に行われた研究では、鎮静剤や睡眠薬のみを非医療目的で使用していた55人の入院患者を対象に、一般人口から抽出した対照群と比較して神経心理学的パフォーマンスが有意に低く、知的障害の兆候が有意に多く診断された。これらの結果は、鎮静剤や睡眠薬の非医療目的の使用と脳障害の間に関係があることを示唆している。[68]
1981年に発表された出版物では、ロラゼパムはジアゼパムよりも毒性が強いかどうかが問われました。[69]
1984年の研究では、長期にわたってベンゾジアゼピンを服用していた20人の患者が脳のCTスキャン検査を受けた。いくつかのスキャンには異常が見られた。面積測定法で測定された脳室対脳比の平均値は、年齢と性別を合わせた対照群の平均値よりも高かったが、アルコール依存症群のそれよりも低かった。CTスキャンの所見とベンゾジアゼピン療法の期間との間には有意な関係はなかった。この所見の臨床的意義は不明である。[70]
1986年には、ベンゾジアゼピンの慢性的な使用によってアルコール関連の脳障害と同様の永久的な脳障害が生じる可能性があると推定されました。[71]
1987年、非医療目的で高用量のベンゾジアゼピンを使用した17人の入院患者で、脳脊髄液腔の拡大とそれに伴う脳萎縮が報告されている。脳萎縮は用量依存的であり、低用量使用者では高用量使用者よりも萎縮が少ないと報告されている。[72]
しかし、1987年のCT研究では、ベンゾジアゼピンを処方された患者に脳萎縮の証拠は見つかりませんでした。[73]
1989年、非医療目的でベンゾジアゼピンを使用した30人の入院患者を4～6年間追跡調査したところ、非医療目的で長期に高用量のベンゾジアゼピンを使用した人の一部で神経心理学的機能が永久的に影響を受けていることが判明した。アルコール性脳障害に似た脳障害が観察された。CTスキャンの異常では脳室系の拡張が示された。しかし、アルコールを過剰に摂取する人とは異なり、非医療目的で鎮静催眠薬を使用する人には皮質溝の拡大の証拠は見られなかった。この研究では、高用量の鎮静催眠ベンゾジアゼピンを使用する人に脳障害が診断された場合、それは永久的であることが多いと結論付けられた。[74]
1993年のCT研究ではベンゾジアゼピン使用者の脳損傷を調査したが、健康な対照群との全体的な違いは見られなかった。[75]
2000年の研究では、長期にわたるベンゾジアゼピン療法は脳の異常を引き起こさないことが判明した。[76]
2001年、ニトラゼパムの高用量使用からの離脱により、25年間使用していた患者1名が脳波で拡散性低活動を伴う重度の全脳ショック症状を呈したとの逸話が伝えられた。離脱後、前頭葉下葉の脳波パターンの異常は離脱症候群を超えて持続し、著者らはニトラゼパムの慢性的な高用量使用により器質的脳損傷が発生したことを示唆した。[77]
ニューカッスル大学神経科学研究所のベンゾジアゼピンの第一人者であるヘザー・アシュトン教授は、1996年時点ではベンゾジアゼピンによる構造的損傷はないと述べており、ベンゾジアゼピンの長期使用による長期的またはおそらくは永久的な症状のさらなる研究を提唱している。[78]彼女は、症状が長引く理由として最も可能性が高いのは、GABA A ベンゾジアゼピン受容体レベルでの機能的変化が持続的だがゆっくりと解消していることだと考えていると述べている。彼女の知る限り、2002年時点では、PETスキャンやMRIスキャンなどのより新しく詳細な脳スキャン技術は、ベンゾジアゼピンが脳の機能的または構造的損傷を引き起こすかどうかという問題を調査するために使用されたことはなかった。[79]
2018年に行われた研究レビューでは、ベンゾジアゼピンの使用と認知症のリスク増加との間に原因となる役割がある可能性が高いことが判明しましたが、[80]関係の正確な性質についてはまだ議論の余地があります。[81]
歴史
1961年に導入されたとき、ベンゾジアゼピンは安全な薬であると広く信じられていましたが、数十年が経つにつれて、長期使用に関連する副作用への認識が高まりました。より制限的な医療ガイドラインの推奨が続きました。 [82] [83]ベンゾジアゼピンの長期的影響に関する懸念は1980年以来提起されています。 [84]これらの懸念は、まだ十分に答えられていません。2006年に行われたベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアゼピン睡眠薬の使用に関する文献のレビューでは、睡眠薬の長期的影響を評価するには、より多くの研究が必要であると結論付けられました。[85]ベンゾジアゼピンの問題の大部分は、短期的使用ではなく、長期的使用に関連しています。[86]ベンゾジアゼピンの長期的使用、特に高用量の使用の有害性を示す証拠が増えています。 2007年、保健省は、ベンゾジアゼピンを長期服用している人は少なくとも3か月ごとに監視することを推奨し、また、有効性に関するエビデンスが不足していることと長期使用のリスクを理由に、ベンゾジアゼピン系薬物乱用者に対する長期代替療法は推奨しなかった。[87]ベンゾジアゼピンの長期的影響は、アルコール摂取（臓器毒性は別として）や他の鎮静催眠薬の長期的影響と非常によく似ている。離脱症状と依存は同じではない。依存は、もちろん医療専門家の助けがあれば管理できるが、離脱は致命的となる可能性がある。身体的依存と離脱は非常に関連しているが同じものではない。1987年の英国精神科医師会による報告書では、ベンゾジアゼピンの長期使用によるメリットは、長期使用のリスクをはるかに上回る可能性が高いと報告されている。[88]それにもかかわらず、ベンゾジアゼピンは今でも広く処方されている。ベンゾジアゼピンの処方が広範に継続されることによる社会経済的コストは高い。 [89]
政治論争
1980年、医学研究会議（英国）は、ベンゾジアゼピンの長期使用の影響について研究を行うよう勧告した[90]。 2009年の英国政府 議会の調査では、ベンゾジアゼピンの長期使用の影響について研究を行う必要があると勧告された。[91]保健省は、ベンゾジアゼピンの長期使用に伴う問題[92]とベンゾジアゼピン薬物中毒の危険性について医師に認識してもらうためにあらゆる努力を払ってきたという見解である。 [93]
1980年、医薬品・医療製品規制庁の医薬品安全性委員会は、ベンゾジアゼピンの使用を短期使用に制限するガイダンスを発行し、1988年にこれらの警告を更新して強化した。 1999年にフィル・ウーラスから保健省がベンゾジアゼピンの長期的影響について研究を行う計画があるかと尋ねられたとき、保健省は、ベンゾジアゼピンはすでに短期使用に制限されており、規制機関によって監視されているため、その予定はない、と答えた。[94]庶民院での議論で、フィル・ウーラスは、ベンゾジアゼピンに関連する問題は、政府、規制機関、製薬業界が対処するには規模が大きすぎるため、隠蔽されてきたと主張した。ジョン・ハットンはこれに対して、保健省はベンゾジアゼピンの問題を極めて深刻に受け止めており、問題を隠蔽するつもりはないと述べた。[95] 2010年、不本意な精神安定剤中毒に関する超党派議員グループは、1995年障害者差別禁止法に基づき平等人権委員会に保健省と労働年金省を相手取り苦情を申し立て、ベンゾジアゼピン処方薬依存症の患者に対する差別として、専門治療サービスの拒否、医療処置の排除、長期ベンゾジアゼピン離脱症候群の未承認、リハビリテーションおよび復職制度の拒否が挙げられた。さらにAPPGITAの苦情は、ベンゾジアゼピンに関する統計情報の収集が政府機関全体で「事実上禁止」されているのに対し、他の規制薬物には膨大な量の統計データがあると主張した。苦情は、差別は意図的で大規模であり、政府機関は自分が何をしているのかを認識していると主張した。[96]
機密解除された医学研究評議会の会議
英国医学研究会議は、 1980年10月30日から1981年4月3日にかけて、英国のトップクラスの医師と製薬業界の代表者による非公開の会議を開催した。この会議は、 2014年まで1958年公文書法に基づいて機密扱いされていたが、2005年に情報自由法によって閲覧可能になった。この会議は、1万～10万人が依存している可能性があるという懸念から招集されたが、会議議長のマルコム・レイダー教授は後にこの推定値を、ベンゾジアゼピンの治療用量に依存していると疑われる英国国民約50万人を含めるように修正し、そのうち約半数がベンゾジアゼピンを長期服用しているとした。ベンゾジアゼピンは英国で3番目か4番目に大きな薬物問題である可能性があると報告された（最大はアルコールとタバコ）。会議の議長は会議後、医学研究評議会の神経科学委員会に送られた追加情報でフォローアップを行い、検査を受けた 14 人のうち 2 人に明らかな皮質萎縮が見られ、他の 5 人には境界異常が見られたという検査結果について懸念を表明した。彼は、スキャンの評価に使用された方法論から、異常は過小評価されている可能性が高く、より洗練された技術の方が正確であるだろうと感じた。また、ベンゾジアゼピンに対する耐性は、長期使用者にジアゼパムを注射することで証明できるという知見についても議論された。正常な被験者では成長ホルモンの増加が起こるが、ベンゾジアゼピン耐性のある人ではこの効果は鈍くなる。また、動物実験で、部分作動薬であるベンゾジアゼピン系薬剤フルラゼパムを高用量で 7 日間投与するとベンゾジアゼピンの結合能力が 15 パーセント低下し、ジアゼパムを低用量で 30 日間投与すると結合能力が 50 パーセント低下するという形で耐性が生じるという結果も報告された。委員長は、まもなく発表される論文が「事態を混乱させる」ことを懸念し、議会で質問が出た場合に医学研究会議が「検討中の問題を抱えている」と言えるようにしたいと考えた。委員長は、「政治的に MRC が『一歩先を行く』ことが非常に重要」だと感じ、疫学研究にロシュ製薬が資金提供して実施し、ベンゾジアゼピンの長期使用による生化学的影響について MRC が研究を後援することを推奨した。この会議は、起こりそうな問題を特定し、保健省に問題の規模を警告し、ベンゾジアゼピン依存症の薬理学と性質、処方されているベンゾジアゼピンの量を特定することを目的としていた。世界保健機関もこの問題に関心を持っており、この会議はMRCがこの問題を真剣に受け止めていることをWHOに示すことになると思われた。ベンゾジアゼピンの長期使用による心理的影響として、ストレスへの対処能力の低下が議論された。議長は「バリウムの離脱症状は、例えばヘロインを含む他の多くの薬物よりもはるかにひどい」と述べた。ベンゾジアゼピンが4か月以上処方された場合、ベンゾジアゼピンからの離脱の可能性は「大幅に減少する」と述べられた。ベンゾジアゼピンは、さまざまな症状や状況に対して不適切に処方されることが多いと結論付けられた。メイソン博士（DHSS）とモア博士（SHHD）は、ベンゾジアゼピンを長期間使用している人が多数いるため、どのような規制措置を取るかを決定する前に、ベンゾジアゼピンの有効性と毒性を判断することが重要であると感じた。[90]
2010年、これまで秘密にされていたファイルが明るみに出たことで論争が巻き起こった。医学研究評議会は、何百万人もの患者に処方されたベンゾジアゼピンが、一部の患者に危険なアルコール摂取と同様の脳萎縮を引き起こす可能性があると警告されていたにもかかわらず、より大規模で厳密な研究を実施しなかったという事実をめぐって論争が巻き起こった。インディペンデント・オン・サンデーは、ベンゾジアゼピンを長期服用している英国国民150万人のうち「数十人」が脳損傷と一致する症状を呈しているという主張を報じた。ジム・ドビンはこれを「大スキャンダル」と表現し、法律専門家や国会議員は集団訴訟を予想している。ある弁護士は、製薬会社に対する過去の訴訟の失敗と、その訴訟と文書の関連性を認識しており、文書が医学研究評議会によって「隠蔽」されていたのは奇妙だと述べた。[97]
MRC会議の議長を務めたラダー教授は、MRCがベンゾジアゼピンのさらなる研究のための部署の設置要請をなぜ拒否したのか、またなぜこれらの懸念を調査するための特別安全委員会を設置しなかったのかについては推測を控えた。ラダー教授は、この問題をもっと積極的に追及しなかったことを後悔しており、ベンゾジアゼピンの問題だけを主張する人物というレッテルを貼られたくないと述べた。アシュトン教授も、ベンゾジアゼピンが脳に永久的な損傷を引き起こすかどうかを評価するために、MRI、EEG、認知テストを使用したランダム化比較試験の助成金付き研究の提案を提出したが、ラダー教授と同様にMRCに却下された。[97]
MRCの広報担当者は、レイダー教授の研究結果を受け入れており、科学研究の必要な品質基準を満たす研究にのみ資金提供しており、この分野の研究の申請をこれまでも、そしてこれからも受け入れる姿勢を貫いていると述べた。文書が公文書法によって封印された理由については説明されていない。[97]
不本意な精神安定剤中毒に関する超党派議員連盟の議長を務める ジム・ドビン氏は、次のように述べています。
多くの被害者は、退院後も身体的、認知的、心理的な問題を抱えています。私たちは、これらの文書が彼らが待ち望んでいた衝撃的なニュースだと信じているため、法的助言を求めています。MRCは、なぜラダー教授の研究を適切にフォローアップせず、安全委員会も調査もせず、結果をさらに調査するものもなかったのかを正当化する必要があります。これは大きなスキャンダルです。[97]
医療事故対策団体の法務責任者は、緊急の研究が必要だと述べ、より大規模な研究結果がラダー教授の研究を裏付ければ、影響を受ける可能性のある人々の数が多いことを考えると、政府とMRCは、裁判所がこれまでに見た中で最も大規模な集団損害賠償訴訟に直面する可能性があると述べた。MRCの不作為により、神経痛、頭痛、認知障害、記憶喪失などの離脱後の持続的な症状を訴える人々は、これらの症状が薬物誘発性の損傷であるかどうかについて暗闇に取り残されていると報告されている。ラダー教授は、アルコールが脳の永久的な変化を引き起こす可能性があることはすでに知られていたため、彼の研究結果は研究グループを驚かせなかったと報告した。[97]
集団訴訟
1980年代から1990年代初頭にかけて、ベンゾジアゼピンは英国で製薬会社に対する史上最大の集団訴訟を引き起こした。14,000人の患者と1,800の法律事務所が関与し、製薬会社は依存の可能性を知っていながら意図的に医師にこの情報を隠していたと主張した。同時に、117人の開業医と50の保健当局が、依存と離脱の有害な影響に対する損害賠償を求めて患者から訴えられた。これにより、一部の医師は患者に署名入りの同意書を求め、ベンゾジアゼピンによる治療を開始する前にすべての患者に依存と離脱のリスクについて十分に警告するよう推奨するようになった。[98]製薬会社に対する訴訟は判決に至らず、法的支援が取り下げられたことで裁判は決裂し、専門家証人である顧問精神科医に利益相反があったとの主張もあった。この訴訟によりイギリスの法律が変わり、集団訴訟がより困難になった。[99]
特別な集団
新生児への影響
ベンゾジアゼピンは催奇形性奇形を引き起こすことが分かっている。[100]妊娠中のベンゾジアゼピンの安全性に関する文献は不明瞭で議論の余地がある。妊娠中のベンゾジアゼピンに関する最初の懸念は動物での驚くべき発見から始まったが、これは必ずしも人間に当てはまるわけではない。ベンゾジアゼピンに曝露した乳児では矛盾する発見が見られた。[101]スウェーデン出生記録の最近の分析では、早産、低出生体重、先天性奇形のリスクの中程度の増加との関連が見られた。幽門狭窄症または消化管 閉鎖症の増加が見られた。しかし、口唇裂の増加は示されず、ベンゾジアゼピンは主要な催奇形性物質ではないと結論付けられた。[102]
神経発達障害や臨床症状は、胎内でベンゾジアゼピンに曝露した乳児によく見られる。ベンゾジアゼピンに曝露した乳児は出生体重が低いが、早い時期に正常乳児に追いつくが、曝露乳児に見られる小さい頭囲は持続する。妊娠中に服用したベンゾジアゼピンのその他の副作用には、頭蓋顔面異常、ピンセット把持の発達遅延、筋緊張および運動パターンの偏差など、逸脱した神経発達および臨床症状がある。乳児の運動障害は、生後最大1年間阻害される。粗大運動発達障害は正常に戻るまでに18か月かかるが、微細運動機能障害は持続する。[103]ベンゾジアゼピンに曝露した乳児に見られる小さい頭囲に加えて、精神遅滞、機能障害、長期にわたる行動異常、および低知能が発生する。[104] [105]
ベンゾジアゼピンは、他の多くの鎮静催眠薬と同様に、神経細胞のアポトーシス 死を引き起こす。しかし、ベンゾジアゼピンは、アルコールほど発達中の脳に重度のアポトーシスを引き起こすことはない。 [106] [107] [108]ベンゾジアゼピンの出生前毒性は、神経伝達物質システム、細胞膜、タンパク質合成への影響によるものと考えられる。[105]しかし、ベンゾジアゼピンの神経心理学的または神経精神医学的影響は、発生したとしても、小児期後期、さらには青年期まで明らかにならない可能性があるという点で複雑である。[109]文献のレビューによると、神経行動学的結果に関する長期追跡データは非常に限られている。[110]しかし、ベンゾジアゼピンに曝露した550人の子供を追跡した研究が行われ、全体的にほとんどの子供が正常に発達したことが判明した。ベンゾジアゼピンに曝露した子どもの中には、発達が遅い子も少数いたが、4歳までにこのグループの子どものほとんどは正常化した。4年間の追跡調査で発達異常が継続していたベンゾジアゼピン曝露児も少数いたが、これらの障害がベンゾジアゼピンによるものなのか、社会的・環境的要因が障害の継続を説明したのか結論づけることはできなかった。[111]
妊娠中のベンゾジアゼピンが重大な奇形、特に口蓋裂を引き起こすかどうかに関する懸念は、文献で激しく議論されてきた。コホート研究のデータのメタ分析では関連性は見つからなかったが、症例対照研究のメタ分析では重大な奇形の有意な増加が見られた。（ただし、コホート研究は同質であり、症例対照研究は異質であったため、症例対照研究の結果の強度は低下した）。ベンゾジアゼピンが胎児性アルコール症候群に似た症候群を引き起こす可能性があることを示唆する報告もいくつかあるが、これは多くの研究で異論が出ている。相反する結果の結果、妊娠中のベンゾジアゼピンの使用は議論の的となっている。入手可能な最良の証拠は、ベンゾジアゼピンが先天異常、すなわち重大な奇形や口唇裂、口蓋裂の主な原因ではないことを示唆している。[ 112 ]
お年寄り
ベンゾジアゼピンは、長期使用の結果、高齢者に重大な毒性を引き起こす可能性があります。[113] ベンゾジアゼピンは、降圧剤やコリン作動系に作用する薬剤とともに、薬物性認知症の最も一般的な原因であり、記憶障害クリニックに通う患者の10％以上に影響を与えています。[114] [115]高齢者がベンゾジアゼピンを長期使用すると、眠気、運動失調、疲労、混乱、脱力、めまい、回転性めまい、失神、可逆性認知症、うつ病、知能障害、精神運動機能および性機能障害、興奮、幻聴および幻視、偏執的観念、パニック、せん妄、離人感、夢遊病、攻撃性、起立性低血圧および不眠症などの症状を伴う薬理学的症候群を引き起こす可能性がある。特定の神経伝達物質およびコルチゾールレベルの枯渇、ならびに免疫機能および生物学的マーカーの変化も起こる可能性がある。[ 116]ベンゾジアゼピンを長期使用していた高齢者は、術後混乱の発生率が高いことがわかっている。[117]ベンゾジアゼピンは高齢者の体の揺れの増加と関連付けられており、転倒などの致命的な事故につながる可能性があります。ベンゾジアゼピンの服用を中止すると、体のバランスが改善され、不眠症を悪化させることなく、ベンゾジアゼピン睡眠薬を使用している高齢者の認知機能も改善されます。[118]
証拠の検討により、ベンゾジアゼピンの長期使用は記憶を低下させるが、認知症を引き起こすこととの関連は明らかではなく、さらなる研究が必要であることが判明した。[119]最近の研究では、ベンゾジアゼピンは認知症のリスク増加と関連しており、高齢者はベンゾジアゼピンを避けることが推奨されている。[120]しかし、その後の研究では、ベンゾジアゼピンの長期使用に関連する認知症の増加は確認されなかった。[37]
参照
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