アルファ1遮断薬

α1遮断薬（α遮断薬またはα1拮抗薬とも呼ばれる）は、α1アドレナリン受容体に対するカテコールアミンの効果を阻害するさまざまな薬剤です。主に前立腺肥大症（BPH）、高血圧、心的外傷後ストレス障害の治療に使用されます。^[1] α1アドレナリン受容体は、血管平滑筋、中枢神経系、およびその他の組織に存在します。α遮断薬が血管平滑筋のこれらの受容体に結合すると、血管拡張を引き起こします。

過去40年間で、非選択的α1受容体拮抗薬から選択的α1拮抗薬、α1受容体逆作動薬まで、様々な薬剤が開発されてきました。^{[2] [3]}最初に使用された薬剤は、フェノキシベンザミンという非選択的α遮断薬で、BPHの治療に使用されました。^[2]現在、比較的選択的なα1拮抗薬がいくつか利用可能です。2018年現在、プラゾシンは、すべてのα1アドレナリン受容体サブタイプで逆作動薬として作用することが知られている唯一のα1遮断薬です。 ^{[3] [4]}一方、タムスロシンは、すべてのα1サブタイプに対して選択的拮抗薬です。^{[3] [5]}特定のα1アドレナリン受容体サブタイプで選択的拮抗薬として作用する薬剤も開発されています。

良性前立腺肥大症（BPH）は前立腺が肥大した状態です。α1遮断薬はBPHの治療に最も一般的に使用されている薬です。^[6] α1遮断薬は男性のBPH症状に対する第一選択薬です。^{[1] [2] [7] [8]} ドキサゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、タムスロシンはいずれも良性前立腺肥大症による下部尿路症状（LUTS）を軽減する治療薬として確立されています。これらはすべてこの目的に同様に効果があると考えられています。プラゾシンなどの第一世代α1遮断薬は血圧降下作用があるため、下部尿路症状の治療には推奨されていません。このクラスの後世代の薬がこの目的に使用されます。^{[1] [9]}場合によっては、α1遮断薬が5α還元酵素阻害剤との併用療法に使用されています。デュタステリドとタムスロシンは併用療法として市販されており、単独療法と比較して症状が大幅に改善されることが示されています。^{[9] [10]}

アルファ1遮断薬は高血圧の第二選択薬として使用されています。より選択性の高い薬剤があるため、第一選択薬としては適していないと考えられていますが、高血圧とBPHを患う男性の治療には有効です。^[11]ドキサゾシンは高齢者のBPHの症状を改善し、同時に血圧を下げることが示されています。BPHと高血圧はどちらも60歳以上の男性に非常によく見られます。^[12]

アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEi）、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、カルシウムチャネル拮抗薬（CCB）で血圧コントロールが達成できない神経性高血圧患者では、αおよびβアドレナリン受容体拮抗薬が主な治療選択肢となる。これは、α遮断薬もβ遮断薬も単独療法では急性実験ストレスに対する交感神経介在性血圧反応を低下させないことを驚くべきことに一貫して示す研究によって裏付けられている。α遮断薬（ドキサゾシンやテラゾシンなど）と、より信頼性の高いバイオアベイラビリティを持つ非脂溶性β遮断薬（ベタキソロール、ビソプロロール、アテノロールなど）を併用した経口α遮断薬とβ遮断薬の併用療法の研究では、より大きな降圧効果が示された。^{[13] [14] [15]}このアプローチでは、α遮断効果とβ遮断効果を個別に滴定することも可能になる。これらの研究では、ドキサゾシンは1～2mgの低用量で処方された。^{[16] [17] [18]}

心的外傷後ストレス障害（PTSD）は、トラウマ体験の後に発症する可能性のある障害性精神疾患です。例えば、退役軍人や性的暴行の被害者に特によく見られます。プラゾシンは降圧剤としてよく使用されますが、α1アドレナリンの活動は恐怖や驚愕反応と関連しているため、PTSD治療薬としても使用されています。^{[19] [20]}プラゾシンは、効果的で安全な中枢性α1アドレナリン受容体拮抗薬として確立されています。トラウマ関連の悪夢、睡眠障害、その他の慢性PTSD症状の治療に使用できます。^[21]

アルファ1a遮断薬は非選択的アルファ1遮断薬よりもBPHの症状に特異的に作用するため、副作用は生殖系により関連しているようであり、血圧系への影響は最小限に抑えられます。^{[22] [23]}ただし、選択的アルファ1a遮断薬を使用している場合でも、低血圧とその合併症（脱力感、めまいなど）は常にリスクがあります。したがって、アルファ1遮断薬による治療を開始するときは、低血圧に関連する副作用のリスクを最小限に抑えるために血圧を監視することが重要です。

これらの薬剤は、血管のα1アドレナリン活性を低下させることにより、低血圧（血圧低下）を引き起こし、圧反射反応を妨げる可能性がある。その結果、横になったり座ったりした姿勢から立ち上がるときに、めまい、ふらつき、または失神を引き起こす可能性がある（起立性低血圧または体位性低血圧として知られる）。このため、α遮断薬は一般に就寝前に服用することが推奨されている。プラゾシンの副作用は用量に関連するため、初回投与現象のリスクは、用量を徐々に漸増することで軽減または排除できる可能性がある。 ^[7]これはタムスロシンの場合も同様であり、タムスロシンはα1a遮断薬であり、プラゾシンはα1遮断薬であるため、他のα1遮断薬も同様に作用すると想定される。^{[30]患者がα1遮断薬を使用している場合、}白内障手術中の虹彩弛緩症候群のリスクが上昇する。これはタムスロシンや他のα1a遮断薬の場合に特に当てはまります。α1a受容体は虹彩散大筋にも存在し、副交感神経支配の虹彩収縮筋の拮抗作用がなくなり、虹彩の緊張が失われるからです。^[31]しかし、眼科医が経験豊富でα1遮断薬の使用に関する知識を持っている場合は、これを治療することができます。

禁忌： α1遮断薬またはその有効成分に対するアレルギーまたは過敏症（薬剤誘発性血管浮腫を含む）。起立性低血圧または重度の肝機能障害の既往歴のある患者。 ^{[32] [33]}

相互作用:アテノロール（β遮断薬）、エナラプリル（ACE阻害薬）、テオフィリンとの併用では相互作用は記録されなかった。^[32] フロセミドはタムスロシンの血漿濃度を低下させ、シメチジンの血漿濃度を上昇させる。濃度が正常範囲内であれば、用量調節の必要はない。CYP3A4を阻害する薬剤（イトラコナゾール、ケトコナゾール、リトナビルなど）は、タムスロシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、シロドシンの薬剤曝露量を増加させる可能性がある。グレープフルーツもCYP3A4酵素の強力な阻害剤であるため、CYP3A4酵素によって代謝されるα1遮断薬の血漿濃度を上昇させる可能性があるため、併用は推奨されない。^[34]フルオキセチン、パロキセチン、リトナビルなどの抗うつ薬はCYP2D6酵素の強力な阻害剤であるため、タムスロシンの血漿濃度を上昇させ、副作用のリスクを高める可能性があるため、タムスロシンと同時に使用することは推奨されません。^[35]

ワルファリンとジクロフェナクはタムスロシンの排泄率を高める可能性があるが、アルフゾシン塩酸塩には効果が見られなかった。α1阻害薬との併用は低血圧を引き起こす可能性がある。^{[32] [33]}

アルファ1遮断薬は起立性低血圧を引き起こす可能性があるため、低血圧のリスクが大幅に増加するため、降圧薬や血管拡張薬との併用はリスクとベネフィットの観点から評価する必要があります。

これらの薬剤は血管のα1アドレナリン活性を低下させることで低血圧（血圧低下）を引き起こし、圧反射反応を阻害する可能性があります_。その結果、横になったり座ったりした姿勢から立ち上がるときにめまい、ふらつき、または失神を引き起こす可能性があります（起立性低血圧または体位性低血圧として知られています）。このため、α遮断薬は一般に就寝時に服用することが推奨されています。さらに、初回投与現象のリスクは、低用量から開始し、必要に応じて増量することで軽減される可能性があります。

これらの薬剤は、一般的な低血圧だけでなく起立性低血圧を引き起こす可能性があるため、他の降圧剤や血管拡張剤など、低血圧のリスクを高める他の薬剤と相互作用する可能性があります。

_{上で述べたように、タムスロシンはα1a}アドレナリン受容体に選択的であるため、低血圧や起立性低血圧のリスクが低い可能性があります。一方で、この薬剤は（a）虹彩弛緩症候群のリスクを高め、（b）サルファ剤関連薬剤に特徴的な薬物有害反応（ADR）を示す可能性があります。

シロドシンは前立腺にあるα1aアドレナリン受容体に対して高い親和性と選択性を示し、BPHの症状を迅速かつ効果的に緩和します。シロドシンは血管内のα1b受容体に対して親和性が低いため、起立性調節障害や血管拡張の副作用の発生率が低いと考えられます。^[36]

ベータ遮断薬 カルベジロールもアルファ1遮断薬である。^[37]

吸収：タムスロシンおよびテラゾシンのバイオアベイラビリティは、空腹時の経口投与で約 90% です。直前に摂取した場合、タムスロシンの吸収に食物が影響を与える可能性があります。空腹時の Tmax は 2.9～5.6 時間であるのに対し、摂食時は 5.2～7 時間です。食物はテラゾシンの吸収に影響を与えませんが、血漿濃度を 1 時間遅らせる可能性があり、ピーク血漿濃度は約 1～2 時間です。^{[38] [32] [39]}摂食時のアルフゾシンのバイオアベイラビリティは約 49% です。摂食時のTmaxは 8 時間です。^{[40] [33]}タムスロシンのCmax範囲は 13.9～18.6 ng/mL が最も速く、摂食時は 7.2～15.6 ng/mL でした。アルフゾインの Cmax は 13.6 mg/mL です。^{[41] [32]}

分布：タムスロシンは血漿に99%結合し、分布容積は0.2L/kgと低い。^[32]アルフゾシンは血漿に90%結合し、分布容積は2.5L/kgである。^{[40] [33]}テラゾシンは血漿に90～94%結合する。^[39]

排泄：アルフゾシンの排泄半減期は約 8 時間で、アルフゾシンは主に肝臓で代謝されます。75～91% が糞便中に排泄され、35% は未変化体で排泄されます。腎機能障害ではタンパク質結合が少ないため分布量と排泄量が増加しますが、半減期中の排泄率は変化しません。したがって、軽度から中等度の腎機能障害では用量調節は必要ありません。肝機能障害患者では、排泄半減期が遅れ、血漿中の最高濃度が 2 倍になり、生物学的利用能が変わります。アルフゾシンは腎機能障害患者には使用しないでください。^{[40] [33]}タムスロシンは尿中に排泄され、そのうち 9% は活性体のまま排泄されます。健康なボランティアの場合、タムスロシンの排泄半減期は 9～13 時間です。対象患者の排泄半減期は約 14～15 時間です。腎機能障害および中等度の肝機能障害のある患者では用量調節の必要はない。^{[38] [32]}経口投与中、テラゾシンの10～20%は尿と便中にそのまま排泄される。40%は尿中に、60%は便中に排泄される。テラゾシンの排泄半減期は8～13時間である。腎機能障害のある患者では用量調節の必要はない。テラゾシンは肝臓で代謝され、胆道から排泄されるため、中等度の肝機能障害のある患者は注意しながらテラゾシンの用量を漸増投与する必要がある。重度の肝機能障害のある患者は臨床データがないためテラゾシンを服用すべきではない。^{[39] [42]}

α1遮断薬はノルエピネフリンによるシナプス後α1受容体の活性化を阻害し、血管収縮を阻害する。α1遮断薬はレニン放出や心拍出量には影響を及ぼさない。^[43]

アルファ1遮断薬はアルファ受容体を遮断し、膀胱の平滑筋を弛緩させます。尿の流れをスムーズにし、膀胱が前立腺を圧迫することで生じる痛みを軽減します。^{[44] [45]}選択的アルファ1遮断薬は非選択的アルファ遮断薬よりも体内で忍容性が高く、そのためBPHに効果的です。^[2]テラゾシン、タムスロシン、ドキサゾシンは半減期が長く、放出調節製剤であるため、BPHの主な薬剤です。タムスロシンは血圧に影響を与えず、血管拡張の副作用が最小限であるため、主に使用されます。^{[44] [45] [2]}

アルファ1遮断薬は、アルファ1受容体を遮断することで血圧を下げ、ノルエピネフリンが受容体に結合できないようにして血管を拡張させます。血管の抵抗がなければ、血液はよりスムーズに流れます。^{[46] [47]}アルファ1遮断薬は、血漿中のリポタンパク質、インスリン抵抗性に良い効果をもたらし、血糖値を下げます。^{[46] [47] [48]}

プラゾシンのフラン環をテトラヒドロフラン環（アルフゾシンなど）に変更すると、半減期が大幅に延長され、1日1回の投与が可能になります。シロドシンは、α1a受容体に対して最も選択的です。^[49] α1受容体に対する親和性と選択性は、キナゾリンとフラン環の間の構造によって決まるようです。ピペラジンはプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンに含まれており、α1受容体の非選択的阻害に寄与しているようです。^[50]

ドキサゾシン2,4-ジアミノ-6,7-ジメトキシキナゾリンは、in vitroおよびin vivoでのパフォーマンスにおいてさまざまなバリエーションを持っています。これらの構造の重要な要因は、ノルエピネフリンに置き換えられた2,4-ジアミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン核からの派生でした。また、キナゾリンをプロトン化したN-1も重要な要因でした。^[51]

タムスロシンは最も強力なα1遮断薬であり、α1a受容体に対する選択性が最も高い。β遮断作用はない。^[52]

良性前立腺肥大症（BPH）に対する最初の効果的な治療法は、不可逆的な非選択的α遮断薬フェノキシベンザミンでした。ジベンジリンが最初に販売されたブランド名です。今日では、血圧低下などの多くの副作用があるため、フェノキシベンザミンは第一選択薬ではありません。^[2]

高血圧症の治療に承認された最初の選択的α1遮断薬はプラゾシンでした。プラゾシンは、コンスタンティンとヘスが心臓活動への影響が最小限の血管拡張薬を発見しようとしていた1974年に合成されました。^[7]プラゾシンはフェノキシベンザミンよりもはるかに耐容性の高い薬でしたが、BPH治療に望ましい以上に血圧を下げるという問題が残っていました。^{[2] [8]}

テラゾシンは、FDA が BPH 治療薬として承認した最初の長期アルファ 1 遮断薬でした。ドキサゾシンとタムスロシンはその後承認されました。現在、BPH 治療薬として第一選択薬となっているのはタムスロシンです。以前の薬よりも忍容性が高くなく、効能も優れているわけではありませんが、比較すると用量の漸増は最小限で済みます。アルフゾシン SR (徐放性) は、FDA が承認した 4 番目のアルファ 1 選択遮断薬で、用量の漸増は必要ありません。^{[2] [47]}

ウィキメディア・コモンズには、アルファ1遮断薬に関連するメディアがあります。

• DrugDigest – アルファ遮断薬
• RxList.com – タムスロシン
• 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるアルファアドレナリン遮断薬

• アルファ遮断薬
• Β 遮断薬
• アドレナリン受容体
• アドレナリン拮抗薬
• 交感神経系