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| 臨床データ | |
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| 商号 | ウプステン |
| その他の名前 | LM-5008 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.058.569 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ15Ｈ20Ｎ2 |
| モル質量 | 228.339 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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インダルピンは、アップステーンというブランド名で販売されており、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）であり、うつ病の治療のための抗うつ薬として短期間販売されていました。[1] [2] [3] [4]フランスと他のいくつかのヨーロッパ諸国で販売されていました。[4]
インダルピンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）および抗ヒスタミン薬である。[2]
インダルピンは1977年に発見され、 1983年にフランスで医療用に導入されました。[2] [3] 2年後の1985年に、毒性のため市場から撤退しました。[2] [4]インダルピンは最初のSSRIであると言われることもあります。[2] [3]しかし、それより前にSSRIのジメリジン（ゼルミド）が発見され、1969年に市場に導入されました（その後、1983年に毒性のため同様に撤退しました）。[2] [5] [4]
薬理学
薬力学
インダルピンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）および抗ヒスタミン薬である。[2]
化学
合成
メチルマグネシウムヨウ化物を用いたインドール（1）のメタル化により有機マグネシウム誘導体（2）が形成され、これが1-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリジルアセチルクロリド（3）と反応して（4）が得られる。ベンジルオキシカルボニル（ Cbz）保護基を酸触媒で除去するとケトン（5）が得られる。リチウムアルミニウムヒドリドで還元するとインダルピンが得られる。[6] [7]
歴史
インダルピンの特許は1976年に申請され、1977年に認可されました。[2]フランスのFournier Frères-Pharmuka社が1983年に販売しました。 [2] [3] [5]この薬は、2年後の1985年に、好中球減少症や無顆粒球症、肝臓がん原性などの毒性のため市場から撤退しました。 [2] [3] [5] [4]この薬は米国では導入されませんでした。[2]インダルピンは抗ヒスタミン薬の構造改変から生まれました。[4]
これは、1977 年にフランスの小さな製薬会社 Pharmuka の薬理学者 Le Fur と Uzan によって発見されました。彼らは、ニューヨークの NYU-Bellevue またはNYU 医学部の Baron Shopsin と彼の同僚が、彼らの研究の基礎を提供したと考えています。彼らは、1970 年代前半から中頃に Shopsin のチームが行った一連の「合成阻害薬研究」、特に、うつ病患者におけるPCPAによるトラニルシプロミンへの抗うつ反応の急速な逆転に関するShopsin ら (1976) [8]の臨床報告に特に影響を受けました。これにより、モノアミン神経伝達物質セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン、または 5HT) が、利用可能な三環系およびMAOIクラスの抗うつ薬の治療効果に果たす役割が理解されるようになりました。これらの研究により、うつ病におけるセロトニン仮説が広く認識されるようになり、ノルエピネフリンの役割を主張する理論と矛盾することになった。
シタロプラムとジメリジンは1970年代初頭に開発されましたが、市場に最初に登場したのはファルマカのインダルピンでした。バロン・ショップシン氏は、1982年にフランス、次いで世界中でインダルピンの販売につながる研究開発プロセスを通じてファルマカのコンサルタントとして採用されました。インダルピンとビクアリンの臨床試験を行うためのファルマカの治験薬（IND）申請がFDAに承認されたことで、ショップシン氏は米国でこれらの薬剤を使用した最初の臨床試験を実施し、その結果を発表しました。[9]アストラのSSRIジメリジンは1年以内に（1983年）販売されましたが、次のSSRIの群は1986年にベルギーでデュファール社がフルボキサミンを販売し、その年の後半に米国で承認されるまで商業的に利用できませんでした。リリーのフルオキセチン（プロザック）は1987年に米国で承認されました。
一方、ジメリジンは、重篤な神経疾患であるギランバレー症候群の出現により、1983年に販売開始されて間もなく回収された。SSRIが副作用を引き起こす可能性について、一部の共同市場諸国や活動家グループの間で根強い懸念があり、また、ローヌ・プーランクによるファルマカの買収後に浮上したインダルピンと血液学的影響との関連性の報告により、インダルピンはローヌ・プーランクによって突然市場から撤去された。アイルランドの精神科医デイビッド・ヒーリーは、インダルピンは「共同市場諸国の一部でさまざまな利益団体によって「インダルピンと精神医学が包囲されていた」時期に「間違った時期に生まれた」と特徴づけた。[5]インダルピンの運命に沿って、ファルマカが開発した他の2つの4-アルキルピペリジン誘導体、ビクアリン（セロトニン放出剤）とピペクアリン（GABA A受容体 陽性アロステリックモジュレーター）に関する研究開発は中止されましたが、当時は両方とも異なる開発段階でした。[引用が必要]
2010年にこの分子モチーフを改訂し、ナノモルおよびサブナノモルのIC 50値を持つSERT阻害剤が誕生しました。[10]
社会と文化
名前
インダルピンは薬剤の一般名であり、 INNはおよびBAN[1]開発コード名LM-5008としても知られていました。[1] [11]この薬はUpstèneというブランド名で販売されていました。[1] [11]
参考文献
- ^ abcd Elks J (2014年11月14日). 薬物辞典: 化学データ: 化学データ、構造、参考文献. Springer. pp. 988–. ISBN 978-1-4757-2085-3。
- ^ abcdefghijk Shorter E (2008). Before Prozac: The Troubled History of Mood Disorders in Psychiatry. Oxford University Press. pp. 15, 175, 221. ISBN 978-0-19-970933-5. 2024年8月12日閲覧。
- ^ abcde ヒーリー D (2020 年 10 月 14 日).精神薬理学者 III (PDF)。 CRCプレス。土井：10.4324/9781003058892-1。ISBN 978-1-003-05889-2クロミプラミンは5HT系に作用するため、OCDに有効であると思われます。
これは、私が理解する限りでは臨床的に発売された最初のSSRIであるローヌ・プーラン社の薬、アップステン、インダルピンにつながります。これについて何か教えていただけますか？ Br：ローヌ・プーラン社で製造されたわけではありません。製造したのは、Pharmukaの一部門で、その後ローヌ・プーラン社の一部門となったFournier Freres社です。インダルピンは1983年に発売されました。 Gr：副作用のため販売中止になりました。おそらく好中球減少症ですが、それだけではありません。この薬は発がん性の結果がすべて出る前に発売され、結果がすべて出ると販売中止になりました。[...] 1984年に治療を受けた50万人の患者のうち、医薬品安全性監視委員会は30件の好中球減少症の症例を報告しました。実際、アップステン氏は 1983 年に医薬品の革新に対してガリアン賞を受賞しました。
- ^ abcdef 「『プロザックを食べさせろ』 - はじめに: SSRIの問題」(PDF) 。 2024年8月12日閲覧。
- ^ abcd Healy D (2004)。プロザックを食べさせろ: 製薬業界とうつ病の不健康な関係。NYU プレス。pp. 20–22。ISBN 978-0-8147-7300-0. 2024年8月12日閲覧。
- ^ Gueremy C, Audiau F, Uzan A, Le Fur G, Rataud J (1980 年 12 月). 「3-(4-ピペリジニルアルキル)インドール、神経細胞における 5-ヒドロキシトリプタミン取り込みの選択的阻害剤」. Journal of Medicinal Chemistry . 23 (12): 1306–1310. doi :10.1021/jm00186a005. PMID 7452682.
- ^ 「インダルピン」。医薬品物質。Georg Thieme Verlag KG 。 2024年7月16日閲覧。
- ^ Shopsin B、Friedman E、Gershon S (1976年7月)。「うつ病 患者におけるトラニルシプロミン効果のパラクロロフェニルアラニンによる逆転」。一般精神医学アーカイブ。33 (7): 811–819。doi : 10.1001 /archpsyc.1976.01770070041003。PMID 133650。
- ^ Shopsin B, Lefebvre C, Maulet C (1983). 「インダルピン（LM-5008）：うつ病外来患者を対象としたオープン研究」Current Therapeutic Research 34 ( 1): 239–252.
- ^ Marcin LR、Mattson RJ、Gao Q、Wu D、Molski TF、Mattson GK、他 (2010 年 2 月)。「ホモトリプタミン類似体の合成と hSERT 活性。パート 6: 3-ビニルインドールの [3+2] 双極環付加」。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters。20 ( 3 ): 1027–1030。doi :10.1016/j.bmcl.2009.12.043。PMID 20034793 。
- ^ ab Milne G (2018). 薬物：同義語と特性。Routledge Revivals。Taylor & Francis。p. 232。ISBN 978-1-351-78990-5. 2024年8月12日閲覧。