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| 臨床データ | |
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| 発音 | / s ɪ ˈ m ɛ t ɪ d iː n /または/ s aɪ ˈ m ɛ t ɪ diː n / |
| 商号 | タガメット、その他 |
| その他の名前 | SKF-92334 [1] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682256 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、筋肉内注射、静脈内注入[2] |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 60～70% [5] [6] |
| タンパク質結合 | 13～25% [6] [7] |
| 代謝 | 肝臓[6] |
| 代謝物 | • シメチジンスルホキシド[6] • ヒドロキシシメチジン[6] • グアニル尿素シメチジン[6] |
| 作用発現 | 30分[8] |
| 消失半減期 | 123分（約2時間）[7] |
| 作用持続時間 | 4～8時間[2] |
| 排泄 | 尿[7] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.052.012 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | 炭素10水素16窒素6硫黄 |
| モル質量 | 252.34 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
シメチジンは、タガメットなどのブランド名で販売されており、胃酸の産生を抑制するヒスタミン H2受容体拮抗薬です。 [1] [9] [10]主に胸焼けや消化性潰瘍の治療に使用されます。[1] [10] [11]
オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤が同様の適応症で承認されたことにより、シメチジンは他のH2受容体拮抗薬とともに、胸焼けや胃酸過多を予防する市販薬として入手可能となった。[12]
シメチジンは1971年に開発され、1977年に商業的に使用されるようになりました。[13] [14]シメチジンは1976年に英国で承認され、[引用が必要] 、 1979年に米国食品医薬品局によって承認されました。 [15]
医療用途
シメチジンは十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃食道逆流症、病的な分泌過剰状態の治療に適応します。 [3]シメチジンは胸焼けの緩和や予防にも使用されます。[4]
副作用
シメチジンの報告された副作用には、下痢、発疹、めまい、疲労、便秘、筋肉痛などがあり、これらは通常軽度で一過性です。[16]高齢者では精神錯乱が起こる可能性があると報告されています。 [16]シメチジンはホルモン作用があるため、長期投与中に男性に性欲減退や勃起不全、女性化乳房（0.1～0.2%）などの性機能障害を引き起こすことがまれにあります。 [16] [17] [18]まれに、シメチジン治療で間質性腎炎、蕁麻疹、血管性浮腫が報告されています。[16]シメチジンは、一過性のアミノトランスフェラーゼ活性の上昇とよく関連していますが、肝毒性はまれです。[19]
過剰摂取
シメチジンは過剰摂取しても非常に安全で、大量（例えば20g）摂取しても症状は現れない。 [20]
インタラクション
シメチジンはシトクロム P450酵素を非選択的に阻害するため、多くの薬物相互作用を引き起こします。具体的な相互作用の例は次のとおりです。
- シメチジンはメタドンの代謝に影響を及ぼし、血中濃度の上昇や副作用の発生率の上昇を引き起こすことがあり、抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンと相互作用する可能性がある。[21]
- シメチジンは、三環系抗うつ薬や選択的セロトニン再取り込み阻害薬など、多くの向精神薬と相互作用し、これらの薬物の血中濃度を上昇させ、その後毒性を引き起こす可能性があります。[要出典]
- シメチジン投与後、ゾルミトリプタンとその活性代謝物の消失半減期と曲線下面積はおよそ2倍になった。[22]
- シメチジンは尿細管クレアチニン分泌の強力な阻害剤です。クレアチニンはクレアチン分解の代謝副産物です。クレアチニンの蓄積は尿毒症と関連していますが、クレアチニン蓄積の症状は他の窒素老廃物の蓄積と区別するのが難しいため不明です。[23]
- 他のいくつかの薬剤（エリスロマイシンなど）と同様に、シメチジンはシルデナフィルの体内代謝を妨げ、シルデナフィルの効力と持続時間を増加させ、副作用がより起こりやすく顕著になります。[要出典]
- シメチジンでは、 CYP1A2基質テオフィリン、CYP2C9基質トルブタミド、CYP2D6基質デシプラミン、およびCYP3A4基質トリアゾラムとの臨床的に重要な薬物相互作用が実証されており、これらの酵素の他の基質との相互作用も同様に起こる可能性がある。[24]
- シメチジンは、ミルタザピン、イミプラミン、チモロール、ネビボロール、スパルテイン、ロラタジン、ノルトリプチリン、ガバペンチン、デシプラミンのヒトにおけるクリアランスを低下させることが臨床的に示されています。[25]
- シメチジンはメトホルミンとプロカインアミドの腎 排泄を阻害し、これらの薬剤の循環レベルを上昇させる。[16]
- シメチジンと臨床的に重要な相互作用を起こす可能性がある薬としては、ワルファリン、テオフィリン、フェニトイン、カルバマゼピン、ペチジンおよびその他のオピオイド 鎮痛薬、三環系抗うつ薬、リドカイン、テルフェナジン、アミオダロン、フレカイニド、キニジン、フルオロウラシル、ベンゾジアゼピンなどがある。[16] [26]
- シメチジンは、コデイン、トラマドール、タモキシフェンなどのプロドラッグであるCYP2D6基質の効果を低下させる可能性がある。[27]
- シメチジンはケトコナゾールとイトラコナゾール（低pHを必要とする）の吸収を低下させる。[16]
- シメチジンはパラセタモールの毒性に対して理論的には有効であるが証明されていない。[19]これは、パラセタモール（アセトアミノフェン）の代謝物で肝毒性の原因となるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）が、シトクロムP450システム（具体的には、CYP1A2、CYP2E1、およびCYP3A4）によって生成されるためである。[28]
- 癌転移研究においてE-セレクチンの阻害剤として使用される。[29]
- その他多数の薬物相互作用。
薬理学
薬力学
ヒスタミンH2受容体拮抗作用
シメチジンの制酸剤としての作用機序は、ヒスタミンH2受容体拮抗薬として作用することです。[30]シメチジンは、K d 42 nMでH2受容体に結合することがわかっています。[ 31 ]
シトクロムP450阻害
シメチジンは、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、およびCYP3A4を含む特定のシトクロムP450（CYP）酵素の強力な阻害剤である。[ 20 ] [ 32 ] [ 33 ]この薬剤は主にCYP1A2 、CYP2D6 、およびCYP3A4を阻害するようで、[34]中程度の阻害剤と説明されている。[8]これら3つのCYPアイソザイムはCYPを介した薬物の生体内変換に関与しているため、これは注目に値する。 [35]しかし、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、およびCYP3A4は、多くの一般的に使用される薬物の酸化代謝にも関与している。[36]その結果、シメチジンは多数の薬物動態学的相互作用を引き起こす可能性がある。[20] [32] [33]
シメチジンは、いくつかのCYP酵素の競合的かつ可逆的な阻害剤であると報告されているが[19] [26] [32] [37] 、シメチジンのCYP2D6阻害については、メカニズムに基づく（自殺的）不可逆的阻害も確認されている。 [25]シメチジンは、イミダゾール環窒素原子の1つを介して活性部位のヘム鉄複合体に直接結合することにより、CYP酵素を可逆的に阻害し、それによって他の薬物の酸化を阻害する。[32] [37] [38]
抗アンドロゲン作用とエストロゲン作用
シメチジンは高用量で弱い抗アンドロゲン活性を示すことがわかっています。 [30] [39] [40] [41]シメチジンは、テストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）などのアンドロゲンの生物学的標的であるアンドロゲン受容体（AR）に直接競合的に 拮抗します。[42] [43]しかし、シメチジンのARに対する親和性は非常に弱く、ある研究では、ヒトARに対する同化ステロイド薬メトリボロンの親和性（100％）のわずか0.00084％を示しました（それぞれKi = 140 μMおよび1.18 nM）。[44]いずれにせよ、シメチジンは十分に高い用量では、ラットの腹側前立腺とマウスの腎臓における抗アンドロゲン効果、ラットの前立腺や精嚢などの男性付属腺の重量減少、および雄ラットのゴナドトロピンレベルの上昇（アンドロゲンによるHPG軸の負のフィードバックの減少による）を含む、動物において弱いながらも有意な抗アンドロゲン効果を示している。[45] [46] AR拮抗作用に加えて、シメチジンはエストラジオールの2-ヒドロキシ化を阻害し（エストラジオールの代謝不活性化に関与するCYP450酵素の阻害を介して）、エストロゲンレベルを上昇させることがわかっている。[47] [48] [49] [50] [51]この薬は、個々の症例報告ではテストステロンの生合成を減少させ、プロラクチンレベルを上昇させることも報告されており、その影響はエストロゲンレベルの上昇によるものである可能性がある。[52]
一般的な治療レベルでは、シメチジンは男性の血液中のテストステロン濃度に影響を及ぼさないか、あるいはわずかに増加させる。[45]シメチジンによるテストステロン値の上昇は、AR拮抗作用によってHPG軸の負のフィードバックが消失するためであると考えられている。[45] [46]消化性潰瘍疾患の治療に使用されるような一般的な臨床用量では、シメチジンによる女性化乳房（乳房の発達）の発生率は1％未満と非常に低い。[53] [45]シメチジンを服用している9,000人以上の患者を対象としたある調査では、女性化乳房が最も頻繁に報告された内分泌関連の訴えであったが、患者のわずか0.2％にしか報告されなかった。[45]しかし、ゾリンジャー・エリソン症候群の治療に使用されるような高用量では、シメチジンによる女性化乳房の発生率が高くなる可能性があります。[53]ある小規模な研究では、1,600 mg/日のシメチジンで治療された十二指腸潰瘍の男性患者25人のうち、20%に女性化乳房の発生が見られました。[52]症状は治療4か月後に現れ、シメチジンの投与を中止してから1か月以内に治まりました。[52]別の小規模な研究では、シメチジンで治療された男性22人のうち60%に乳房の変化と勃起不全が誘発されたと報告されています。[52]これらの副作用は、男性がシメチジンからラニチジンに切り替えたときにすべての症例で完全に解消しました。[52] 8万人以上の男性を登録している英国 一般診療研究データベースの研究では、シメチジン使用者の女性化乳房の相対リスクは非使用者と比較して7.2倍であることがわかった。[52]シメチジンを1,000mg以上服用している人は、非使用者よりも女性化乳房のリスクが40倍以上高かった。[52]リスクはシメチジンの服用開始後7～12か月の間に最も高かった。[52]シメチジンに関連する女性化乳房は、乳房内のARが遮断され、この組織でアンドロゲンに拮抗されないエストロゲン作用が生じるためと考えられているが、エストロゲン代謝の阻害によるエストロゲンレベルの上昇も別のメカニズムとして考えられる。[52]シメチジンは精子減少症（精子数の減少）や性機能障害（性欲減退など）とも関連している。いくつかの研究では、男性でも勃起不全などのホルモン関連疾患が報告されている。[46] [45] [52]
シメチジンは、そのAR拮抗作用が非常に弱いため、女性におけるニキビ、多毛症（過剰な毛の成長）、高アンドロゲン症（高アンドロゲンレベル）などのアンドロゲン依存性疾患の治療において、最小限の有効性しか示していない。 [54] [55] [53] [56]そのため、そのような適応症での使用は推奨されない。[55] [56]
薬物動態
シメチジンは投与経路にかかわらず速やかに吸収される。[7]シメチジンの経口バイオアベイラビリティは60～70%である。[5] [6]シメチジンを経口摂取した場合、作用発現は30分で、 [8]最高濃度は1 ～3時間以内に発現する。[5]シメチジンはあらゆる組織に広く分布する。[7]シメチジンは血液脳関門を通過し、中枢神経系に影響を及ぼす可能性がある（例：頭痛、めまい、傾眠）。[2]シメチジンの分布容積は成人で0.8 L/kg、小児で1.2～2.1 L/kgである。[6]シメチジンの血漿タンパク質結合率は13～25%で、薬理学的意義はないと言われている。[6] [7]シメチジンは比較的代謝が少なく、56～85%が未変化のまま排泄される。[7]肝臓でシメチジンスルホキシド、ヒドロキシシメチジン、グアニル尿素シメチジンに代謝されます。[6]シメチジンの主な代謝物はスルホキシドで、排泄物の約30％を占めます。[7]シメチジンは急速に排泄され、排泄半減期は123分、つまり約2時間です。[7]作用持続時間は4～8時間と言われています。 [2]この薬は主に尿中に排泄されます。[7]
歴史
胃酸分泌の抑制のためにFDAに承認されているシメチジンは、多くの皮膚科疾患に効果があると提唱されてきた。[57]シメチジンはヒスタミンH 2受容体拮抗薬の原型であり、このクラスの後継薬が開発された。シメチジンは、胃酸分泌を抑制するヒスタミン受容体拮抗薬を開発するという、ウェリン・ガーデン・シティにあるスミス・クライン・アンド・フレンチ（SK&F）研究所（現在はグラクソ・スミスクライン傘下）のジェームズ・W・ブラック、C・ロビン・ガネリンらによるプロジェクトの集大成で あった。[58]これは、合理的な薬物設計アプローチを用いて発見された最初の薬の一つであった。ジェームズ・W・ブラック卿は、プロプラノロールの発見により1988年のノーベル生理学・医学賞を共同受賞し、シメチジンの発見者ともされている。
当時 (1964 年)、ヒスタミンは胃酸の分泌を刺激することが知られていましたが、従来の抗ヒスタミン薬は胃酸の生成に効果がないということも知られていました。その過程で、SK&F の科学者はヒスタミン H 2受容体の存在も証明しました。
SK&F チームは、ヒスタミンの構造から出発して合理的な薬物設計構造を使用しました。当時は仮説上の H 2受容体については何もわかっていなかったため、これが唯一の設計リードでした。受容体のモデルを開発するために、何百もの改変化合物が合成されました。最初のブレークスルーは、部分的な H 2受容体拮抗薬であるN α -グアニルヒスタミンでした。このリードから、受容体モデルはさらに改良され、最終的に最初の H 2受容体拮抗薬であるブリマミドの開発につながりました。H 2受容体に対する特異的な競合拮抗薬であるブリマミドは、 N α -グアニルヒスタミンの 100 倍の効力があり、H 2受容体の存在を証明しました。
ブリマミドは経口投与するにはまだ効果が不十分であったため、化合物のpKaを変更することに基づいて構造をさらに変更し、メチアミドが開発されました。メチアミドは効果的な薬剤でしたが、許容できない腎毒性と無顆粒球症を伴っていました。[58]この毒性はチオ尿素グループから発生すると提案され、同様のグアニジン類似体が調査され、最終的にシメチジンが発見されました。この化合物は1972年に合成され、1973年までに毒性評価が行われました。すべての試験に合格しました。
シメチジンは1976年にイギリスで初めて販売され、1977年8月に米国で販売されたため、H2受容体拮抗薬プログラムの開始から商品化まで12年かかりました。 1979年までに、タガメットは100か国以上で販売され、米国、カナダ、その他のいくつかの国で最も売れている処方薬になりました。1997年11月、アメリカ化学会と英国王立化学会は、イギリスのハーローにあるスミスクライン・ビーチャムのニューフロンティアサイエンスパーク研究施設で行われた式典で、この研究を国際歴史的化学ランドマークに指定し、新薬発見の画期的な出来事として共同で認めました。[59]
「タガメット」という商品名は、「an tag onist」と「ci met idine」という2つの単語を融合して決定されました。[58]米国の医薬品市場に導入された後、ラニチジン（ザンタック、グラクソ・ラボ）とファモチジン（ペプシド、山之内製薬）という2つのH2受容体拮抗薬が承認されました。シメチジンは、年間売上高が10億ドルを超えた最初の医薬品となり、初の大ヒット医薬品となりました。[要出典]
タガメットは消化性潰瘍の治療ではプロトンポンプ阻害剤に大きく置き換えられましたが、多くの国で胸焼けの市販薬として入手可能です。[59]
研究
いくつかの証拠はシメチジンが一般的なイボの治療に効果的であることを示唆しているが、より厳密な二重盲検臨床試験ではプラセボよりも効果的ではないことが判明した。[60] [61] [62]
暫定的な証拠は、大腸癌の追加療法としての有益な役割を支持している。[63]
シメチジンはALA合成酵素の活性を阻害するため、急性ポルフィリン症発作の予防と治療に治療効果がある可能性がある。[64] [65]
PFAPAの治療にシメチジンの使用を支持する証拠がいくつかある。[66]
獣医学的使用
犬では、シメチジンは慢性胃炎の治療時に制吐剤として使用されます。[67]
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このように CYP と相互作用する薬剤には、ヒスタミン H2 受容体拮抗薬シメチジンなどがあります。[...] シメチジンなどの可逆的阻害剤は、酵素の活性部位にある鉄複合体と相互作用して、他の薬剤の酸化を阻害します。阻害は阻害剤の酸化が起こる前に起こり、阻害剤が除去されると可逆的になります。
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ラットの腹側前立腺 (Foldesy, Vanderhoof, & Hahn, 1985; Sivelle, Underwood, & Jelly, 1982) およびマウスの腎臓組織 (Funder & Mercer, 1979) で実証されているように、細胞質アンドロゲン受容体に競合的に結合することで弱い抗アンドロゲンとして作用します。生体内では、シメチジンを高用量で投与すると、雄ラットの前立腺および精嚢の重量が減少します (Foldesy et al., 1985; Leslie & Walker, 1977; Sivelle et al., 1982)。雄ラットにシメチジンを 6 週間毎日投与すると、副生殖器の重量減少に伴ってゴナドトロピン レベルが上昇しました (Baba, Paul, Pollow, Janetschek, & Jacobi, 1981)。男性の治療レベルでは、シメチジンは血漿 T レベルに影響を及ぼさないか (Spona ら、1987 年、Stubbs ら、1983 年)、または T のわずかな増加を引き起こします (Peden、Boyd、Browning、Saunders、Wormsley、1981 年、Van Thiel、Gavaler、Smith、Paul、1979 年、Wang、Lai、Lam、Yeung、1982 年)。T の増加は、アンドロゲンがゴナドトロピン分泌に及ぼす正常な負のフィードバックに対するシメチジンの拮抗作用によるものと考えられています (Peden、Cargill、Browning、Saunders、Wormsley、1979 年)。シメチジンを服用している男性で、女性化乳房や性欲減退から勃起不全にまで至る症例が時折報告されています (Peden 他、1979 年、Spence と Celestin、1979 年) が、これらの疾患の発生は非常に稀です (Gifford、Aeugle、Myerson、Tannenbaum、1980 年)。ある調査では、内分泌関連の症状として最も多く報告されている女性化乳房は、シメチジンを服用している 9,000 人以上の患者のうちわずか 0.2% にしか報告されていませんでした (Gifford 他、1980 年)。
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[シメチジン] はテストステロンによるゴナドトロピン分泌の負のフィードバック制御に拮抗することでゴナドトロピン濃度を上昇させます [1, 34]。シメチジンは、女性化乳房から精子減少症まで、抗アンドロゲン作用があると報告されています [4]。ある臨床研究では、シメチジンを投与された男性は、プラセボを投与された対照群と比較して精子濃度の有意な低下を示しました [35]。慢性十二指腸潰瘍のためにシメチジンを投与された男性に関する別の研究では、シメチジンによる治療中は、治療前と治療後の両方のレベルと比較してテストステロンと FSH が増加しました。さらに、これらのホルモン効果は、薬物中止後と比較して平均精子数の減少と関連していました [34]。
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治療開始4か月後に発現し、治療を中止してから1か月以内に改善した。 22人の患者を含む別の前向きコホート研究では、シメチジンは男性の60%に乳房の変化と勃起不全を引き起こしたが、ラニチジンに切り替えるとすべての症例で完全に解消した[14]。80,000人以上の男性の英国一般診療データベースでは、シメチジン使用者と非使用者を比較した場合の女性化乳房の相対リスク（RR）は7.2（95%信頼区間（CI 4.5 - 11.3））であった。1日用量‡1000 mgの使用者は、非使用者よりも女性化乳房を発症するリスクが40倍以上であった。最もリスクが高い期間は、シメチジン治療開始後7 - 12か月であった[15]。シメチジンは乳房のアンドロゲン受容体を阻害し、アンドロゲンの作用を減少させ、エストロゲンの作用が「拮抗しない」ため乳房組織の成長を引き起こす[16]。もう一つの可能性のあるメカニズムとしては、エストロゲンの2-ヒドロキシ化が減少し、血清中のエストロゲン濃度が上昇することが挙げられる[17]。また、シメチジンがテストステロンの生合成を阻害し、個々の症例でプロラクチン濃度の上昇を引き起こすという報告もある[18]。
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ゾリンジャー・エリソン症候群の患者の治療で使用されるような大量投与では、女性化乳房を引き起こすことが報告されています。消化性潰瘍に使用される用量で治療された患者の 1% 未満に女性化乳房が見られます。シメチジンは、テストステロンと同程度の 0.01% の有効性で AR と相互作用し、女性の多毛症の治療に限られた効果で使用されています。
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は弱いアンドロゲン受容体拮抗薬である。対照臨床試験では、シメチジンが高アンドロゲン症の治療に有効であることは確認されなかった。[123, 124] 5.
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ヒスタミン 2 型遮断薬であり、アンドロゲン受容体に結合してその機能を阻害します。しかし、シメチジンのこの抗アンドロゲン作用は弱く、多毛症の女性に使用しても臨床的利益は最小限です。したがって、この薬は高アンドロゲン症の治療には推奨されません。
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外部リンク
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