自殺抑制

生化学において、自殺阻害（自殺不活性化または機構に基づく阻害とも呼ばれる ）は、酵素が基質アナログと結合し、通常の触媒反応中に共有結合を介して不可逆的な複合体を形成する際に起こる、不可逆的な酵素阻害の一形態である。阻害剤は活性部位に結合し、そこで酵素によって修飾されて反応性基が生成され、それが不可逆的に反応して安定な阻害剤-酵素複合体を形成する。これは通常、補欠分子族または補酵素を用いて、求電子性のαおよびβ不飽和カルボニル化合物およびイミンを形成する。

自殺阻害剤の臨床例としては、以下のようなものがある。

• ジスルフィラムは、アセトアルデヒド脱水素酵素を阻害する。
• アスピリンは、シクロオキシゲナーゼ1および2酵素を阻害する。
• クラブラン酸はβ-ラクタマーゼを阻害します。クラブラン酸はβ-ラクタマーゼの活性部位にあるセリン残基に共有結合し、クラブラン酸分子の構造を変化させ、活性部位にある別のアミノ酸を攻撃する、より反応性の高い種を生成します。これにより、活性部位にある別のアミノ酸が永久的に不活性化され、結果としてβ-ラクタマーゼ酵素が不活性化されます。
• ペニシリンは、DD-トランスペプチダーゼによる細菌細胞壁の構築を阻害する。
• スルバクタムは、ペニシリン耐性菌株がペニシリンを代謝するのを阻害する。
• AZT（ジドブジン）およびその他の鎖終結型ヌクレオシド類似体は、HIV/AIDSの治療においてHIV-1逆転写酵素を阻害するために使用される。
• 睡眠病の治療薬の一つであるエフロルニチンは、オルニチン脱炭酸酵素の自殺阻害剤である。
• 神経剤やパラチオンなどの関連殺虫剤は、アセチルコリンエステラーゼの有機リン自殺阻害剤であり、その老化時間は分子の有機リン部分に存在する脱離基の不安定性に依存する。 ^{[ 1 ]}
• 5-フルオロウラシルは、ウリジンからチミンを合成する過程において、チミジル酸シンターゼの自殺阻害剤として作用します。この反応は、細胞、特に急速に増殖する細胞（例えば、急速に増殖する癌腫瘍）の増殖に不可欠です。この段階を阻害することで、細胞はチミンを欠乏して死に至ります。これは、チミンが不足しているため、新たなDNAを合成できなくなるためです。この薬剤は、ジヒドロ葉酸還元酵素の強力な阻害剤であるメトトレキサートと併用されることがよくあります。
• O6-ベンジルグアニンは^、 DNA修復タンパク質の標的病変と類似していることを利用して、O6-アルキルグアニン-DNAアルキルトランスフェラーゼを減少させる薬剤である。
• 乳がんの治療に用いられる薬剤であるエキセメスタンは、アロマターゼ酵素の阻害剤である。
• セレギリン[ ^{2 ]は、}添付の参考文献では「自殺不活性化剤」（阻害剤ではない）と呼ばれている。
• 抗けいれん薬であるビガバトリンは、GABA-Tの自殺阻害剤である。
• フェネルジンはモノアミンオキシダーゼAおよびBの自殺不活性化剤／阻害剤として作用する。

自殺阻害剤は、「合理的創薬設計」と呼ばれる手法で使用され、既知のメカニズムと基質に基づいて新しい基質を作成することを目的としています。このアプローチの主な目標は、酵素の活性部位に入るまで反応せず、同時に非常に特異性の高い基質を作成することです。このアプローチに基づく薬剤は、副作用が非常に少ないという利点があります。^{[ 3 ]}

• 代謝トラップ