3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ

3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（3α-HSD）は、ヒトや細菌^{[ 3 ] [ 4 ]}、真菌、植物^{[ 5 ] [ 6 ]などの他の種におけるステロイドおよび非ステロイド化合物の代謝に関与する酵素（1.1.1.50）[ 1 ] [ 2 ]}です。この酵素は、3-ケトステロイドを3α-ヒドロキシステロイドに変換する化学反応を触媒します^{[ 7 ] [ 8 ] 。}この酵素には様々なタンパク質アイソフォーム（アイソザイム）^{が存在します[ 9 ] 。}

ヒトでは、3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼは複数の異なる遺伝子によってコードされており、各遺伝子は特定のアイソフォームをコードしています。^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}最も研究されているアイソフォームは、タイプ1（AKR1C4）、タイプ2（AKR1C3）、およびタイプ3（AKR1C2）です。これらのアイソフォームはそれぞれ70%以上の配列相同性と共通の特性を共有しています。これらは約320個のアミノ酸残基からなるモノマー可溶性タンパク質で、分子量は約34±37キロダルトンです。これらのアイソフォームは配列が非常に類似していますが、独自の反応性プロファイルを示します。^{[ 6 ] [ 1 ] [ 2 ]}

ヒトには他のアイソフォームも存在する可能性があるが、^{[ 10 ] [ 12 ]} RNA発現解析によると、ヒトのタイプ1アイソザイム（ AKR1C4）は肝臓のみで発現しているのに対し、タイプ3（AKR1C2 ）はより広く発現しており、肝臓の他に副腎、精巣、脳、前立腺、 HaCaTケラチノサイトにも見られる。^{[ 1 ] [ 2 ]}

3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性は、ラットおよびヒト組織のミクロソーム分画に見られるレチノール脱水素酵素でも検出されており、これらは短鎖脱水素酵素/還元酵素ファミリーに属する膜結合タンパク質である。これらのレチノール脱水素酵素の3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性は、無傷の哺乳類細胞ではほぼ完全に酸化的であり、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）±特異的である。^{[ 13 ] [ 14 ]} NADはすべての生細胞に存在する補酵素であり、生命を可能にする代謝プロセスに必要である。具体的には、NADは酸化還元反応に関与し、電子をある反応から別の反応へと運ぶ。この補酵素はNAD+（酸化型）とNADH（還元型）の2つの形態で存在するため、NADは電子伝達系を介したエネルギー生成や核酸合成において役割を果たしている。^{[ 15 ] [ 16 ]} 3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素の文脈では、これらの酵素がNAD±特異的であるという考えは、適切に機能するために酸化型または還元型のNADを必要とすることを意味します。しかし、これらの酵素の活性は、無傷の哺乳類細胞ではほぼ完全に酸化型であり、その作用の補酵素としてNADに依存していますが、他の（非哺乳類）生物では還元型である可能性があります。^{[ 17 ] [ 18 ]}

ヒトでは、3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素のタンパク質アイソフォームの遺伝子は、アルドケトレダクターゼファミリーメンバーに特徴的な共通の遺伝子構造を共有しており、少なくとも9つの保存されたエクソン-イントロン境界を含んでいます。^{[ 7 ] [ 19 ] [ 20 ]}

ヒトの 3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素は、特定のアイソフォームに関係なく、 アロプレグナノロン、テトラヒドロデオキシコルチコステロン、および5α-アンドロスタン-3α,17β-ジオール（ 3α-アンドロスタンジオールとも呼ばれ、3α-ジオールと略される）などの多くの重要な内因性神経ステロイドの合成に必要であることが知られています。この酵素の 3α-ジオールに対する活性は、アンドロゲン生合成の従来の経路とアンドロゲンバックドア経路の両方で重要です。^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 7 ]}ヒトにおける重要な酵素活性は、最も強力な天然アンドロゲンの 1 つである5α-ジヒドロテストステロンを、アンドロゲン受容体に対する生物学的活性がはるかに低い化合物である 3α-ジオールに変換することです。^{[ 21 ] [ 1 ] [ 2 ]}ヒトにおけるこの酵素は、様々なタンパク質アイソフォームにおいて、グルココルチコイド、プロゲスチン、プロスタグランジン、胆汁酸前駆体、および異物代謝にも関与することが知られており、標的組織における一連の活性ステロイドレベルの制御に役割を果たしている。^{[ 7 ]}

ヒト以外の種では、3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素はNADPH/NAD±依存性酸化還元酵素ファミリーの一部としてステロイド生成に寄与します。これらの酵素は、ステロイド基質のさまざまな位置（ステロイド核の3α-、3β-、11β-、17β-、20α-、および20β-位置）におけるケトンと対応する第二級アルコールとの変換を促進し、ステロイドの合成と不活性化の両方で二重の役割を果たします。また、一部の酵素はさまざまな非ステロイド分子の代謝にも関与しています。標的組織内では、これらの脱水素酵素は不活性ステロイドホルモンを活性型に変換し、またその逆も行います。これらの反応はステロイドホルモン受容体の活性化を調節し、非ゲノムシグナル伝達経路に影響を与えます。このように、3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素は調節因子であり、これらの生物におけるステロイドホルモン活性の受容体前調節を可能にします。^{[ 3 ]}