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発がん物質（/ kɑːrˈsɪnədʒən / ）とは、がんの発生を促進するあらゆる物質のことである。 [ 1 ]発がん物質には、合成化学物質、天然物質、電離放射線や非電離放射線などの物理的因子、ウイルスや細菌などの生物学的因子 が含まれる。[ 2 ]ほとんどの発がん物質は、 DNA に突然変異を引き起こし、細胞の成長を制御する正常なプロセスを阻害することで作用し、制御不能な細胞増殖につながる。[ 1 ]これは、細胞のDNA修復プロセスがDNA損傷を識別できず、欠陥が娘細胞に受け継がれる場合に起こる。損傷は時間とともに蓄積する。これは通常、細胞内の制御機構が徐々に解体され、制御不能な細胞分裂を可能にする多段階プロセスである。[ 2 ]
発がん作用の具体的なメカニズムは、各物質と細胞の種類によって異なる。しかし、発がん物質は、DNAに直接作用する能力に関係して、活性化依存性または活性化非依存性に大別できる。 [ 3 ]活性化依存性物質は、元の形態では比較的不活性であるが、体内で生体活性化されて、ヒトのDNAを損傷する可能性のある代謝物または中間体になる。 [ 4 ]これらは「間接作用型」発がん物質としても知られている。活性化依存性発がん物質の例としては、多環芳香族炭化水素（PAH）、複素環芳香族アミン、マイコトキシンなどがある。
活性化非依存性発がん物質、または「直接作用型」発がん物質とは、分子構造に変化を与えることなくDNAを直接損傷する能力を持つ物質のことである。これらの物質は通常、DNA分子の正味負電荷と容易に反応する求電子基を含む。 [ 3 ]活性化非依存性発がん物質の例としては、紫外線、電離放射線、アルキル化剤などが挙げられる。[ 4 ]
発がん物質への曝露からがんの発症までの期間は潜伏期間として知られています。ヒトのほとんどの固形腫瘍の場合、潜伏期間はがんの種類によって10年から40年です。[ 5 ]血液がんの場合、潜伏期間は2年と短い場合があります。[ 5 ]潜伏期間が長いため、発がん物質の特定は困難な場合があります。
多くの組織が、特定の物質の潜在的な発がん性に関する累積的な科学的証拠を検討および評価しています。その中でも最も有名なのが国際がん研究機関（IARC）です。IARCは定期的にモノグラフを発行し、特定の物質のヒトに対する潜在的な発がん性を評価し、その後、次の4つのグループのいずれかに分類しています。グループ1：ヒトに対して発がん性がある、グループ2A：ヒトに対しておそらく発がん性がある、グループ2B：ヒトに対して発がん性がある可能性がある、グループ3：ヒトに対する発がん性について分類できない。[ 6 ]物質の発がん性を評価する他の組織には、米国公衆衛生局の国立毒性プログラム、NIOSH、米国政府産業衛生専門家会議などがあります。[ 7 ]
発がん物質への曝露源は数多くあり、太陽からの紫外線、住宅の地下室で放出されるラドンガス[ 8 ] 、クロルデコンなどの環境汚染物質、タバコの煙、アルコールや加工肉などの特定の食品の摂取などが挙げられる[ 9 ]。職業上の曝露は発がん物質の主要な発生源であり、世界中で年間推定666,000人が仕事関連のがんにより死亡している[ 10 ] 。NIOSHによると、世界中のがんの3～6%は職業上の曝露によるものである[ 5 ] 。よく知られている職業性発がん物質には、塩化ビニルと肝臓の血管肉腫、ベンゼンと白血病、アニリン染料と膀胱がん、アスベストと中皮腫、多環芳香族炭化水素と煙突掃除人の陰嚢がんなどがある。
CERCLAはすべての放射性核種を発がん性物質とみなしていますが、放出される放射線の性質（アルファ線、ベータ線、ガンマ線、中性子線、および放射能強度）、それに伴う組織の電離を引き起こす能力、および放射線被ばくの大きさによって潜在的な危険性が決まります。放射線の発がん性は、放射線の種類、被ばくの種類、および透過性に依存します。たとえば、アルファ線は透過性が低く、体外では危険ではありませんが、放出体は吸入または摂取すると発がん性があります。たとえば、以前はX線診断の造影剤として使用されていた（偶然にも放射性）懸濁液であるトロトラストは、さまざまな臓器内に蓄積し、アルファ粒子を持続的に放出するため、強力なヒト発がん物質として知られています。低レベルの電離放射線は、修復不可能なDNA損傷（新生物形成に必要な複製および転写エラーにつながる、またはウイルス相互作用を引き起こす可能性がある）を引き起こし、早老や癌につながる可能性があります。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
すべての種類の電磁放射線が発がん性を持つわけではありません。電波、マイクロ波、赤外線、可視光線などの電磁スペクトルの低エネルギー波は、化学結合を切断するのに十分なエネルギーを持たないため、発がん性はないと考えられています。非電離放射線の発がん性に関する証拠は一般的に決定的ではありませんが、長期間高レベルの放射線に曝露されたレーダー技術者の癌発生率が著しく高かったという事例がいくつか記録されています。[ 14 ]
紫外線（日光に含まれる）を含む高エネルギー放射線は、十分な量を浴びると一般的に発がん性があります。ほとんどの人にとって、日光からの紫外線は皮膚がんの最も一般的な原因です。肌の白い人が強い日光にさらされることが多いオーストラリアでは、15～44歳の人に診断されるがんの中でメラノーマが最も多いです。[ 15 ] [ 16 ]
電子や電磁放射線（マイクロ波、X線、ガンマ線など）を照射された物質や食品は発がん性がない。 [ 17 ]対照的に、原子炉内で発生する非電磁中性子放射線は核変換によって二次放射線を発生させる可能性がある。
アルコールは頭頸部、食道、肝臓、結腸および直腸、乳房の発がん物質です。頭頸部がんの発症において、タバコの煙と相乗効果があります。米国では、がんの約6％、がんによる死亡の約4％がアルコールの使用に起因しています。[ 18 ]
ベーコン、ソーセージ、ハムなどの加工肉や保存肉に使用される化学物質は発がん性物質を生成する可能性がある。[ 19 ]例えば、ベーコンなどの保存肉の食品保存料として使用される亜硝酸塩も発がん性があり、大腸がんとの人口統計学的関連性は認められているが、因果関係は認められていない。[ 20 ]
肉をグリルしたりバーベキューしたりするなど、高温で食品を調理すると、タバコの煙に含まれるものと同様の強力な発がん性物質（ベンゾ[ a ]ピレンなど）が微量生成されることもあります。 [ 21 ]食品の焦げ付きはコークス化やタバコの熱分解に似ており、発がん性物質を生成します。多環芳香族炭化水素などの発がん性熱分解生成物はいくつかあり、これらはヒトの酵素によってエポキシドに変換され、DNAに永久的に付着します。肉をグリルする前に電子レンジで2～3分加熱すると、熱いフライパンでの加熱時間が短縮され、ヘテロサイクリックアミン（HCA）前駆物質が除去されるため、これらの発がん性物質の生成を最小限に抑えることができます。[ 22 ]
高温で揚げたり、焼いたり、炙ったりして、特にデンプン質の食品をトーストした皮ができるまで加熱すると、アクリルアミドが生成されます。2002年にこの発見があり、国際的な健康上の懸念が生じました。しかし、その後の研究では、焦げた食品や十分に調理された食品に含まれるアクリルアミドが人間の癌を引き起こす可能性は低いことがわかっています。英国癌研究センターは、焦げた食品が癌を引き起こすという考えを「迷信」と分類しています。[ 23 ]
いくつかの生物学的製剤は発がん性物質として知られている。
アフラトキシンB1は、貯蔵穀物やナッツの一般的な汚染物質であるアスペルギルス・フラバス菌 によって産生される毒素であり、肝細胞癌の原因として知られています。ピロリ菌は胃癌やMALTリンパ腫の原因として知られています。[ 24 ] B型肝炎とC型肝炎は肝細胞癌の発症と関連しています。HPVは子宮頸癌の主な原因です。
タバコの煙には少なくとも 70 種類の既知の発がん物質が含まれており、肺、喉頭、食道、胃、腎臓、膵臓、肝臓、膀胱、子宮頸部、結腸、直腸、血液のがんを含む多数の種類のがんの発生に関与している。[ 25 ]タバコの煙に含まれる強力な発がん物質には、多環芳香族炭化水素(PAH、ベンゾ(a)ピレンなど)、ベンゼン、ニトロソアミンなどがある。[ 26 ] [ 27 ]
労働者集団は、日常生活ではめったに遭遇しない化学物質に、継続的かつ高レベルで曝露される可能性が高いことを考えると、特定の物質の発がん性に関する証拠の多くは、労働者の研究から得られている。[ 10 ]
選択された発がん性物質
発がん物質は、遺伝毒性物質と非遺伝毒性物質に分類できます。遺伝毒性物質は、 DNAに結合することで不可逆的な遺伝子損傷や突然変異を引き起こします。遺伝毒性物質には、N-ニトロソ-N-メチル尿素（NMU）などの化学物質や、紫外線や電離放射線などの非化学物質が含まれます。特定のウイルスも、DNAと相互作用することで発がん物質として作用することがあります。
非遺伝毒性物質はDNAに直接影響を与えませんが、他の方法で成長を促進します。これにはホルモンや一部の有機化合物が含まれます。[ 35 ]
国際がん研究機関（IARC）は、1965年に設立された国際連合の世界保健機関の一部を構成する政府間機関です。フランスのリヨンに本部を置いています。1971年以来、ヒトに対する発がん性リスクの評価に関する一連のモノグラフ[ 36 ]を出版しており、これは発がん性物質の分類に非常に大きな影響を与えています。
化学物質の分類及び表示に関する世界調和システム（GHS）は、現在（2009年3月時点）世界各地に存在する様々な化学物質リスク評価システムを調和させることを目的とした国連の取り組みです。GHSは発がん性物質を2つのカテゴリーに分類し、最初のカテゴリーは所轄の規制当局が希望すればさらにサブカテゴリーに細分化することができます。
米国保健福祉省の国立毒性プログラムは、発がん性物質に関する報告書を隔年で作成することが義務付けられている。[ 37 ] 2024年8月現在、最新版は第15版（2021年）である。[ 38 ]この報告書は発がん性物質を2つのグループに分類している。
米国産業衛生専門家会議（ ACGIH）は、職業曝露に関する許容濃度（TLV）の公表や、職場における化学物質の危険性に関するモノグラフの発行で最もよく知られている民間団体です。同団体は、化学物質の職業上の危険性に関するより広範な評価の一環として、発がん性の評価も行っています。
欧州連合の発がん性物質の分類は、規則（EC）No 1272/2008に規定されています。これは3つのカテゴリーから構成されています。[ 39 ]
旧欧州連合の発がん性物質の分類は、危険物質指令および危険製剤指令に規定されていた。また、以下の3つのカテゴリーから構成されていた。
この評価制度は、カテゴリー定義が非常に近いGHS制度（上記参照）に置き換えられる形で段階的に廃止されつつあります。
以前の名称であるNOHSCの下、1999年にSafe Work Australiaは有害物質分類の承認基準[NOHSC:1008(1999)]を公表した。[ 40 ] この文書のセクション4.76では、オーストラリア政府が承認した発がん性物質の分類基準が概説されている。この分類は3つのカテゴリーから構成されている。
このセクションでは、世界で最も一般的な4つの癌の主な原因物質として関与している発癌物質について簡単に説明します。これらの4つの癌は、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌です。これら4つの癌は、世界の癌発生率の約41%、癌死亡の42%を占めています（これらの癌やその他の癌に関与している発癌物質の詳細については、参考文献[ 41 ]を参照してください）。
肺がん（肺癌）は、症例数（160万例、全がん症例の12.7%）と死亡数（140万人、全がん死亡の18.2%）の両方において、世界で最も一般的ながんです。[ 42 ] 肺がんは主にタバコの煙が原因です。米国の肺がんのリスク推定では、タバコの煙が肺がんの90%の原因となっています。肺がんには他の要因も関与しており、これらの要因は喫煙と相乗的に作用し、総寄与リスクが100%を超えることがあります。これらの要因には、発がん物質への職業的曝露（約9～15%）、ラドン（10%）、屋外大気汚染（1～2%）などがあります。 [ 43 ]
タバコの煙は、5,300種類以上の化学物質が混ざり合った複雑な混合物です。タバコの煙に含まれる最も重要な発がん物質は、「曝露マージン」アプローチによって決定されています。[ 44 ]このアプローチでは、タバコの煙に含まれる最も重要な発がん性化合物は、重要度の順に、アクロレイン、ホルムアルデヒド、アクリロニトリル、1,3-ブタジエン、カドミウム、アセトアルデヒド、エチレンオキシド、イソプレンでした。これらの化合物のほとんどは、DNA付加物を形成したり、DNAに他の変化を誘発したりすることによって、DNA損傷を引き起こします。[ 45 ] DNA損傷は、エラーを起こしやすいDNA修復の対象となり、複製エラーを引き起こす可能性があります。このような修復または複製のエラーは、腫瘍抑制遺伝子または癌遺伝子の突然変異を引き起こし、癌につながる可能性があります。
乳がんは2番目に多いがんです（140万件、10.9%）が、死因としては5番目です（45万8000件、6.1%）。[ 42 ] 乳がんのリスク増加は、エストロゲンの血中濃度が持続的に高いことと関連しています。[ 46 ] エストロゲンは、次の3つのプロセスによって乳がんの発症に寄与しているようです。（1）エストロゲンの遺伝毒性、変異原性発がん物質への代謝、（2）組織成長の刺激、（3）ROSを代謝する第II相解毒酵素の抑制による酸化DNA損傷の増加。[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]
ヒトの主要なエストロゲンであるエストラジオールは、 DNAと付加体を形成するキノン誘導体に代謝される可能性がある。 [ 50 ] これらの誘導体は、DNAのホスホジエステル骨格から塩基を除去する脱プリン化を引き起こし、アプリン部位の不正確な修復または複製につながり、突然変異、そして最終的には癌を引き起こす可能性がある。この遺伝毒性メカニズムは、エストロゲン受容体を介した持続的な細胞増殖と相乗的に作用し、最終的に乳癌を引き起こす可能性がある。[ 50 ]遺伝的背景、食習慣、環境要因も、DNA損傷の発生と乳癌リスクに寄与していると考えられる。
大腸がんは3番目に多いがんです[症例120万件(9.4%)、死亡者60万8千人(8.0%)]。[ 42 ]タバコの煙は、米国における大腸がんの最大20%の原因となっている可能性があります。[ 52 ] さらに、胆汁酸が大腸がんの重要な因子であるという実質的な証拠があります。12の研究(Bernsteinら[ 53 ]にまとめられている)は、胆汁酸であるデオキシコール酸(DCA)またはリトコール酸(LCA)が、ヒトまたは動物の大腸細胞でDNA損傷を引き起こす活性酸素種または活性窒素種の産生を誘導することを示しています。さらに、14の研究は、DCAとLCAが大腸細胞でDNA損傷を誘導することを示しました。また、27の研究は、胆汁酸がアポトーシスを引き起こすことを報告しています。
アポトーシスの増加は、アポトーシス誘導に抵抗性のある細胞の選択的生存につながる可能性がある。[ 53 ] DNA損傷に対するアポトーシスを起こす能力が低下した結腸細胞は突然変異を蓄積する傾向があり、そのような細胞は結腸癌を引き起こす可能性がある。[ 53 ] 疫学研究では、結腸癌の発生率が高い集団では糞便中の胆汁酸濃度が増加していることがわかっている。食事中の総脂肪または飽和脂肪の増加は、糞便中のDCAおよびLCAの上昇と、これらの胆汁酸に対する結腸上皮の曝露の増加につながる。野生型マウスの標準食に胆汁酸DCAを添加すると、8～10か月後にマウスの56%で浸潤性結腸癌が誘発された。[ 54 ] 全体として、入手可能な証拠は、DCAおよびLCAが結腸癌において中心的なDNA損傷性発癌物質であることを示している。
胃がんは4番目に多いがんです[症例990,000件(7.8%)、死亡者738,000人(9.7%)]。[ 42 ]ヘリコバクター・ピロリ感染は胃がんの主な原因因子です。H .ピロリによって引き起こされる慢性胃炎(炎症)は、治療しないと長期間続くことが多いです。胃上皮細胞がH.ピロリに感染すると、活性酸素種(ROS)の産生が増加します。[ 55 ] [ 56 ] ROSは、主要な塩基変化である8-ヒドロキシデオキシグアノシン(8-OHdG)を含む酸化DNA損傷を引き起こします。ROSによって生じる8-OHdGは慢性胃炎で増加します。変化したDNA塩基は、突然変異誘発性および発がん性の可能性を持つDNA複製中のエラーを引き起こす可能性があります。したがって、ピロリ菌によって誘発される活性酸素種は、酸化DNA損傷を引き起こし発がん性突然変異につながるため、胃がんの主要な発がん物質であると考えられる。
食生活も胃がんの一因と考えられています。塩辛い漬物が人気の日本では、胃がんの発生率が高いです。ベーコン、ソーセージ、ハムなどの保存肉はリスクを高めますが、新鮮な果物、野菜、エンドウ豆、豆類、穀物、ナッツ、種子、ハーブ、スパイスを豊富に含む食事はリスクを低下させます。また、年齢とともにリスクは高まります。[ 57 ]
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