抑制性シナプス後電位

抑制性シナプス後電位（IPSP ）は、シナプス後ニューロンが活動電位を生成しにくくするシナプス電位の一種です。^[1]抑制性シナプス後電位の反対は興奮性シナプス後電位（ EPSP ）で、シナプス後ニューロンが活動電位を生成しやすくなるシナプス電位です。 IPSPは、神経伝達物質の分泌を利用して細胞間シグナル伝達を行うすべての化学シナプスで発生する可能性があります。 EPSPとIPSPは、ニューロンの多数のシナプスで互いに競合します。これにより、シナプス前終末で発生する活動電位がシナプス後膜で活動電位を生成するかどうかが決まります。 IPSPに関与する一般的な神経伝達物質には、GABAやグリシンなどがあります。

抑制性シナプス前ニューロンは神経伝達物質を放出し、それがシナプス後受容体に結合します。これにより、特定のイオンに対するシナプス後ニューロン膜の透過性が変化します。シナプス後膜電位を変化させてより負のシナプス後電位を作り出す電流が生成されます。つまり、シナプス後膜電位は静止膜電位よりも負になり、これを過分極と呼びます。活動電位を生成するには、シナプス後膜が脱分極する必要があります。つまり、膜電位は静止膜電位よりも正の電圧閾値に到達する必要があります。したがって、シナプス後膜の過分極により、シナプス後ニューロンで活動電位を生成するのに十分な脱分極が発生する可能性が低くなります。

逆電位が静止閾値と活動電位閾値の間にある場合、IPSP によって脱分極が発生することもあります。抑制性シナプス後電位を別の観点から見ると、抑制性シナプス後電位は駆動力を減少させるため、神経細胞内の塩化物コンダクタンスの変化でもあると言えます。^[2]これは、シナプス間隙に放出された神経伝達物質がリガンド依存性塩化物イオンチャネルに結合してチャネルを開き、シナプス後膜の塩化物イオン透過性を高めると、シナプス間隙でより高濃度になっている塩化物イオンがシナプス後ニューロンに拡散するためです。これらは負に帯電したイオンであるため、過分極が発生し、シナプス後ニューロンで活動電位が生成されにくくなります。興奮性シナプスでも抑制性シナプスでも、シナプス後電位を測定できるマイクロ電極が使用できます。

一般的に、シナプス後電位は、受容体チャネルの種類と組み合わせ、シナプス後電位の逆電位、活動電位閾値電圧、イオンチャネルのイオン透過性、および細胞内外のイオン濃度に依存し、これにより興奮性か抑制性かが決まります。IPSP は常に膜電位を活動電位閾値よりも負に保つ傾向があり、「一時的な過分極」として見ることができます。^[3]

IPSPは1950年代から1960年代にかけて、デイビッド・PC・ロイド、ジョン・エクルズ、ロドルフォ・リナスによって運動ニューロンで初めて研究されました。 ^{[4] [5]}

このシステム^[1] では、IPSPを閾値下または閾値上EPSPと時間的に加算して、結果として生じるシナプス後電位の振幅を減らすことができます。等価のEPSP（正）とIPSP（負）は加算すると互いに打ち消し合うことができます。EPSPとIPSPのバランスは、抑制性シナプスと興奮性シナプスによって生成される電気情報の統合において非常に重要です。

ニューロンのサイズも、抑制性シナプス後電位に影響を与える可能性があります。小さなニューロンではシナプス後電位の単純な時間的加算が発生しますが、大きなニューロンではシナプスとイオンチャネル型受容体の数が多く、シナプスから細胞体までの距離が長いため、ニューロン間の相互作用が長くなります。

GABAは成体哺乳類の脳と網膜のIPSPで使用される非常に一般的な神経伝達物質です。^{[1] [6]} グリシン分子とその受容体は脊髄、脳、網膜でほぼ同じように機能します。

阻害受容体には 2 つの種類があります。

イオンチャネル受容体（リガンド依存性イオンチャネルとも呼ばれる）は、抑制性シナプス後電位において重要な役割を果たします。^[1]神経伝達物質が細胞外部位に結合し、膜貫通ドメインで構成されるイオンチャネルを開きます。これにより、シナプス後細胞内の膜をイオンが通過できるようになります。このタイプの受容体は、シナプス前終末が活動電位を受け取ってから数ミリ秒以内に、非常に高速なシナプス後作用を生み出します。これらのチャネルは、シナプス後電位全体の振幅と時間経過に影響を与えます。

イオンチャネル型 GABA 受容体 ( GABA _A受容体) は、3 つの異なるサブユニット (α、β、γ) から構成されるペンタマーであることが最も一般的ですが、他のサブユニット (δ、ε、θ、π、ρ) や立体配座もいくつか存在します。開いたチャネルは、塩化物イオンまたはカリウムイオン (受容体の種類によって異なります) に対して選択的に透過性があり、これらのイオンが膜を通過できるようにします。イオンの電気化学電位が活動電位閾値よりも負の場合、GABA が受容体に結合することで生じるコンダクタンスの変化によって、シナプス後電位が閾値よりも負に保たれ、シナプス後ニューロンが活動電位を完了する確率が低下します。

イオンチャネル型 GABA 受容体は、バルビツール酸(フェノバルビタール、ペントバルビタール)、ステロイド、ピクロトキシンなどのさまざまな薬物の結合に使用されます。ベンゾジアゼピン(バリウム) は、GABA 受容体の α サブユニットと γ サブユニットに結合して、GABA 作動性シグナル伝達を改善します。アルコールもイオンチャネル型 GABA 受容体を調節します。

代謝型受容体は、 GABA _B受容体などの G タンパク質共役受容体であることが多い。これらは構造的にイオンチャネルを使用しておらず、神経伝達物質に結合する細胞外ドメインとG タンパク質に結合する細胞内ドメインから構成される。^[1]これにより G タンパク質の活性化が始まり、受容体から遊離してイオンチャネルや他のタンパク質と相互作用し、細胞内メッセンジャーを介してイオンチャネルを開閉する。これらは遅いシナプス後応答 (数ミリ秒から数分) を生成し、イオンチャネル型受容体とともに活性化されて、特定のシナプスで高速および低速のシナプス後電位の両方を生成することができる。代謝型 GABA 受容体は、R1 サブユニットと R2 サブユニットのヘテロ二量体であり、塩化物の代わりにカリウムチャネルを使用する。また、カルシウムイオンチャネルをブロックしてシナプス後細胞を過分極させることもできる。

抑制性シナプス後電位は現実世界にも数多く応用されています。神経伝達物質の作用に影響を及ぼす薬剤は、シナプス後ニューロン内の受容体、G タンパク質、イオンチャネルのさまざまな組み合わせを通じて神経疾患や心理疾患を治療することができます。

例えば、脳の青斑におけるオピオイド受容体を介した受容体の脱感作と輸送を研究する研究が行われています。高濃度のアゴニストを長時間（15分以上）使用すると、過分極がピークに達してから減少します。これは耐性の前兆であるため重要です。痛みのために必要なオピオイドが多ければ多いほど、患者の耐性は高くなります。これらの研究は、痛みへの対処方法や痛みの治療に役立つさまざまな物質に対する反応についてさらに学ぶのに役立つため重要です。痛みに対する耐性を研究することで、痛みの治療に効果的な薬を開発できます。^[7]

さらに、報酬を扱う腹側被蓋野と運動と動機づけに関係する黒質のドーパミンニューロンの分野でも研究が行われている。代謝調節反応は、細胞の興奮性の調節を通じてドーパミンニューロンで起こる。オピオイドはGABAの放出を阻害し、これにより抑制量が減少し、自発的に発火できるようになる。モルヒネとオピオイドはドーパミンニューロンの脱抑制を誘発するため、抑制性シナプス後電位に関係している。^[7]

IPSP は、学習行動のさらなる研究に使用される抑制性前脳シナプスの入出力特性の研究にも使用できます。たとえば、ワシントン大学での鳥の歌の学習研究がその一例です。^[8]ポアソン列の単位 IPSP を高頻度で誘導して、追加の興奮性入力なしで、背外側視床核の内側部分でのシナプス後スパイクを再現しました。これは、視床の GABA 作動性活性化が過剰であることを示しています。これは、上行聴覚経路での適切な音源定位にはスパイクのタイミングが必要であるため重要です。鳴鳥は GABA 作動性の腎杯シナプス終末と腎杯状シナプスを使用しており、背外側視床核の各細胞は基底核から最大 2 つの軸索終末を受け取り、大きなシナプス後電流を作り出します。

抑制性シナプス後電位は、両生類の基底核を研究し、線条体から視蓋および被蓋への抑制性出力を通じて運動機能がどのように調整されるかを調べるためにも使用されます。^[9]ベイラー医科大学と中国科学院 で行われた研究では、視覚誘導行動は両生類に見られる抑制性線条体-被蓋経路を通じて制御される可能性があります。両生類の基底核は、視覚、聴覚、嗅覚、および機械感覚入力の受信に非常に重要であり、脱抑制性線条体-保護-視蓋経路は両生類の獲物捕獲行動に重要です。成体ヒキガエルの同側線条体を電気刺激すると、ヒキガエルの視覚系に影響を与える両眼被蓋ニューロンで抑制性シナプス後電位が誘導されました。

抑制性シナプス後電位は、CA1錐体細胞と小脳プルキンエ細胞における「脱分極誘導抑制（DSI）」と呼ばれるシグナル伝達プロセスを通じて、それ自体が抑制される可能性がある。 ^{[10] [11]}実験室環境では、細胞体の段階的な脱分極がDSIの作成に使用されているが、樹状突起のシナプス誘導脱分極によっても達成できる。DSIは、CA1錐体細胞の細胞体と近位頂端樹状突起上のイオンチャネル受容体カルシウムイオンチャネル拮抗薬によってブロックできる。樹状突起の抑制性シナプス後電位は、直接的な脱分極を介してDSIによって大幅に減少する可能性がある。

このような考えから、抑制性シナプス後電位は嗅球から嗅皮質へのシグナル伝達に有用である。^{[12] EPSPは外部}房状細胞における持続的なナトリウムイオン伝導によって増幅される。低電圧活性化カルシウムイオン伝導は、さらに大きなEPSPを増強する。過分極活性化非選択性カチオン伝導はEPSPの総和と持続時間を減少させ、抑制入力をシナプス後興奮に変える。房状細胞膜が脱分極するとIPSPが登場し、IPSPは抑制を引き起こす。静止閾値では、IPSPは活動電位を誘発する。GABAは外部房状細胞におけるIPSPの働きの多くを担っている。

抑制性シナプス後電位に関するもう一つの興味深い研究では、電気生理学的現象や様々な行動を表すために使用できるニューロンのシータリズム振動に注目しています。^{[13] [14]シータリズムは}海馬 に見られ、GABA作動性シナプス抑制がそれを調節するのに役立ちます。それらはIPSPに依存しており、CA3ではムスカリン性アセチルコリン受容体によって、C1内ではグループI代謝型グルタミン酸受容体の活性化によって開始されます。ラットの海馬切片のCA1領域で代謝型アセチルコリン受容体によって介在ニューロンが活性化されると、錐体細胞で入力とは無関係にIPSPのシータパターンが発生します。この研究ではDSIも研究されており、DSIが内因性カンナビノイドの放出によって代謝型アセチルコリンによって開始されたリズムを中断することが示されています。内因性カンナビノイド依存性メカニズムは、バーストパターンまたは短い列として伝達される活動電位を介してシータIPSPを妨害することができます。さらに、代謝型グルタミン酸受容体の活性化により、G タンパク質、カルシウムイオン非依存性経路を介してシータ IPSP 活性が除去されます。

プルキンエ細胞では、樹状突起増幅を介して抑制性シナプス後電位も研究されている。この研究では、抑制性シナプス後電位の振幅と時間経過を測定することにより、樹状突起に沿った IPSP の伝播とイオンチャネル型受容体への依存性に焦点を当てた。結果は、複合および単一抑制性シナプス後電位の両方が樹状カルシウムイオンチャネルによって増幅されることを示した。体細胞 IPSP の幅は、体細胞とシナプス間の距離とは無関係であるが、立ち上がり時間はこの距離とともに増加する。これらの IPSP は、錐体細胞のシータリズムも制御する。一方、抑制性シナプス後電位は、イオンチャネル型 GABA またはグリシン塩化物イオンチャネルを介した細胞内塩化物濃度が高いため、未成熟哺乳類脊髄ニューロンでは脱分極性であり、時には興奮性である。^[15]これらの脱分極は、電圧依存性カルシウムチャネルを活性化する。これらは、哺乳類が成熟するにつれて、後に過分極性になる。具体的には、ラットでは、この成熟は脳幹の突起が腰椎の拡大部に達する周産期に起こります。下行性の調節入力は、脱分極抑制性シナプス後電位から過分極抑制性シナプス後電位への発達的移行に必要です。これは、ラットの出生時に脊髄を完全に切断し、出生後 1 週間の終わりに腰椎運動ニューロンから IPSP を記録することによって研究されました。

興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸は、通常、シナプス伝達における興奮性シナプス後電位と関連付けられます。しかし、オレゴン健康科学大学のボラム研究所で行われた研究では、グルタミン酸はニューロンで抑制性シナプス後電位を誘発するためにも使用できることが実証されています。^[16] この研究では、代謝型グルタミン酸受容体はドーパミンニューロンで活性化されたGタンパク質を特徴とし、ホスホイノシチド加水分解を誘発すると説明されています。結果として生じる生成物は、カルシウムイオンチャネルを介してイノシトール三リン酸（IP3）受容体に結合します。カルシウムは貯蔵庫から来てカリウムコンダクタンスを活性化し、ドーパミン細胞で純粋な抑制を引き起こします。シナプスで放出されたグルタミン酸のレベルが変化すると、イオンチャネル受容体の活性化を介して興奮が生じ、続いて代謝型グルタミン酸受容体が抑制されます。

• 非スパイクニューロン
• シャント阻害