キャッスルマン病

キャッスルマン病
その他の名前	巨大リンパ節肥大、リンパ過誤腫、血管濾胞性リンパ節肥大
萎縮した胚中心、拡大したマントル層、放射状に貫通する硬化血管（「ロリポップ」サイン）などの硝子状血管の特徴を示すキャッスルマン病の顕微鏡写真。H &E 染色。
専門	免疫学、血管学
症状	発熱、予期せぬ体重減少、疲労、寝汗、吐き気、肝臓や脾臓の腫大。[1]

キャッスルマン 病( CD ) は、リンパ節の腫大、広範囲にわたる炎症症状、臨床検査値の異常を伴う、まれなリンパ増殖性疾患のグループを指します。キャッスルマン病が自己免疫疾患、癌、または感染症のいずれとみなされるべきかは、現在のところ不明です。

キャッスルマン病には、少なくとも 3 つの異なるサブタイプ、すなわち単中心性キャッスルマン病 (UCD)、ヒトヘルペスウイルス 8 型関連多中心性キャッスルマン病 (HHV-8 関連 MCD)、特発性多中心性キャッスルマン病 (iMCD)が含まれます。これらは、影響を受けるリンパ節の数と場所、および一部の症例で原因物質として知られているヒトヘルペスウイルス 8 型の存在によって区別されます。キャッスルマン病のサブタイプを正しく分類することは重要です。なぜなら、3 つのサブタイプは症状、臨床所見、疾患メカニズム、治療法、および予後が大きく異なるためです。すべての形態において、体内の免疫系によるサイトカインやその他の炎症性タンパク質の過剰産生と、顕微鏡で観察できる特徴的なリンパ節の異常が伴います。米国では、毎年約 4,300 ～ 5,200 件の新規症例が診断されています。^[2]

キャッスルマン病は、1954年にこの病気を初めて報告したベンジャミン・キャッスルマンにちなんで名付けられました。キャッスルマン病共同ネットワークは、キャッスルマン病の研究と治療を促進し、患者ケアを改善することに専念する最大の組織です。^[3]

キャッスルマン病（CD）は、体の単一領域で1つまたは複数のリンパ節が腫れる場合（単中心性CD、UCD）と、複数のリンパ節領域が腫れる場合（多中心性CD、MCD）があります。^[4]医師は、腫れたリンパ節領域の数と根本的な原因に基づいて、この病気をさまざまなカテゴリに分類します。キャッスルマン病には、4つの確立されたサブタイプがあります。

単中心性キャッスルマン病 (UCD) は、身体の単一領域内で 1 個または複数のリンパ節が腫れ、キャッスルマン病と一致する顕微鏡的特徴を示す病気です。局所性キャッスルマン病と呼ばれることもあります。^[要出典]

UCDの正確な原因は不明ですが^[2]、リンパ節組織で起こる遺伝子変化が原因のようで、良性腫瘍に最も似ています。UCDの約半数では、症状が現れません（無症候性）。症状の原因は、リンパ節が急速に拡大して周囲の組織が圧迫されることに起因している場合もあります。

しかし、UCD患者の中には、発熱、疲労、寝汗、体重減少、皮膚の発疹などの全身炎症症状や、C反応性タンパク質の上昇などの検査値異常を経験する人もいます。^[5]

専門家は、UCD のすべての症例において手術が第一選択治療であると考えています。腫大したリンパ節を切除できない場合もあります。外科的切除が不可能な場合は、症状のある患者には治療が推奨されます。症状が圧迫によるものであれば、リツキシマブが推奨されます。症状が炎症性症候群によるものであれば、抗インターロイキン 6 (IL-6) 療法が推奨されます。これらの治療が効果的でない場合は、放射線治療が必要になる場合があります。^{[6] [7]}

この形態では、患者は特徴的な顕微鏡的特徴を伴うリンパ節の複数の領域の腫大、インフルエンザ様症状、および過剰なサイトカインまたは炎症性タンパク質による臓器機能障害を呈する。MCDは、根本的な原因に基づいて、POEMS関連MCD、HHV-8関連MCD、および特発性MCD（iMCD）の3つのカテゴリに分類される。^[8]

POEMS症候群（多発神経障害、臓器腫大、内分泌障害、単クローン性形質細胞障害、皮膚変化）の患者に見られる癌細胞集団は、サイトカインストームを引き起こすサイトカインを産生し、一部の患者にMCDを引き起こす可能性があります。POEMS関連MCDの両方を有する患者では、治療はPOEMS症候群に向けられるべきです。^[9]

HHV-8 関連 MCD 患者は、HHV-8 の制御不能な感染により、複数の部位にリンパ節腫大と断続的な炎症症状を呈する。HHV-8 関連 MCD は、HIV 感染者または HHV-8 感染を制御できない免疫不全患者に最も多く診断される。そのため、HHV-8 関連 MCD 患者は、HIV 感染または他の状態に関連する追加症状を呈する可能性がある。HHV-8 関連 MCD の第一選択治療はリツキシマブであり、これは B リンパ球と呼ばれる免疫細胞の一種を除去するために使用される薬剤である。これは HHV-8 関連 MCD に非常に効果的であるが、抗ウイルス薬および/または細胞毒性化学療法が必要になる場合もある。^[6]

特発性多中心性キャッスルマン病 (iMCD) は MCD の最も一般的な形態であり、原因は不明です。POEMS 症候群、HHV-8、またはその他の癌や感染症の証拠はありません。すべての形態の MCD はサイトカインの過剰産生とサイトカイン ストームを伴いますが、iMCD は症状、病気の経過、および治療において POEMS 関連 MCD および HHV-8 関連 MCD とは重要な違いがあります。iMCD の第一選択治療はシルツキシマブ (シルツキシマブが入手できない場合はトシリズマブ) による抗 IL-6 療法です。シルツキシマブは iMCD に対して FDA が承認した唯一の治療薬であり、シルツキシマブに反応する患者は長期にわたる反応を示す傾向があります。重篤な患者では、シルツキシマブ投与中に病気の進行が見られる場合、化学療法およびコルチコステロイドが推奨されます。^[2] iMCD患者の約半数は抗IL-6療法では改善しません。シルツキシマブが効果的でない患者には、リツキシマブやシロリムスなどの他の治療法が使用されることがあります。^[10]

iMCD はさらに 3 つの臨床サブグループに分類できます。

iMCD with TAFRO症候群（iMCD-TAFRO）：血小板減少症、鼻水、発熱、腎機能障害または骨髄線維症、臓器腫大の急性発作を特徴とする。^[11]

特発性形質細胞性リンパ節腫脹を伴うiMCD（iMCD-IPL）：血小板増多症、高ガンマグロブリン血症、およびより慢性的な病状を特徴とする。^[8]

iMCD、特に指定なし（iMCD-NOS）：iMCD-TAFROまたはiMCD-IPLを有さないiMCD患者に診断されます。^[12]

キャッスルマン病は、腫大したリンパ節の組織を顕微鏡で観察（組織学）したときに見られる一連の特徴的な所見によって定義されます。 ^[13] CD患者のリンパ節組織の多様性により、4つの組織学的分類が確立されています。

• 形質細胞性：卵胞数の増加と、大きな過形成の胚中心およびシート状の形質細胞症（形質細胞数の増加）。胚中心は退縮した特徴を示すこともある^{[13] [14]}
• 硝子状血管腫：退縮した胚中心、濾胞樹状細胞の突出または異形成、濾胞間領域の血管過形成、硬化した血管、「タマネギの皮」のような外観の顕著なマントル層。 ^[14]
• 血管過多：硝子体血管の特徴に似ているが、UCDではなくiMCDで見られる。退縮した胚中心、濾胞樹状細胞の突出、濾胞間領域の血管過多、および「タマネギの皮」のような外観の顕著なマントル層が含まれる。^[14]
• 混合型: 同じリンパ節に硝子状血管/血管過多と形質細胞の特徴が組み合わさって存在する。

UCD は最も一般的には硝子状血管の特徴を示しますが、形質細胞の特徴または特徴の混合も見られることがあります。 ^[7] iMCD はより一般的には形質細胞の特徴を示しますが、多血症の特徴または特徴の混合も見られます。 HHV-8 関連 MCD のすべての症例は、形質芽球の特徴、つまり形質細胞の特徴に似ているが形質芽球が存在する特徴を示すと考えられています。 ^[13]組織学的特徴によるキャッスルマン病のサブタイプ分類の臨床的有用性は不明です。組織学的サブタイプは、疾患の重症度または治療反応を一貫して予測するものではないためです。^[13]ガイドラインでは、治療決定のガイドとして組織学的サブタイプを使用しないことを推奨しています。HHV-8感染のマーカーである潜伏関連核抗原 (LANA-1)による染色は、すべてのタイプのキャッスルマン病で測定する必要がありますが、HHV-8 関連 MCD でのみ陽性です。^[15]

キャッスルマン病以外の疾患でも、リンパ節組織に同様の組織学的所見が現れることがある。^[13]

• 感染原因：エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、結核
• 自己免疫疾患：全身性エリテマトーデス、関節リウマチ
• リンパ増殖性疾患：リンパ腫、自己免疫リンパ増殖性症候群

単中心性キャッスルマン病は、1956年にベンジャミン・キャッスルマンによる症例シリーズで初めて記述されました。^[16] 1984年までに、この病気の多中心性変異を説明する症例報告が多数発表され、カポジ肉腫との関連を説明する報告もいくつかありました。 ^{[17] 1995年には、} HIV患者におけるHHV-8とキャッスルマン病の関連が記述されました。^[18]この病気の正式な診断基準と定義は2016年に確立され、これによりCDに対する理解が深まり、適切に追跡および研究できるようになります。2017年には、特発性多中心性キャッスルマン病（iMCD）の国際コンセンサス診断基準が初めて確立されました。^[13] 2018年には、iMCDの最初の治療ガイドラインが確立されました。^[19] 2020年には、単中心性キャッスルマン病の最初のエビデンスに基づく診断基準と治療ガイドラインが確立されました。

世界キャッスルマン病デーは2018年に制定され、毎年7月23日に開催されています。この日は、1956年7月に発表されたベンジャミン・キャッスルマンによるキャッスルマン病に関する最初の症例シリーズ^[16]と、 2017年3月23日にBlood誌に掲載された特発性多中心性キャッスルマン病の診断基準^{[13]にちなんで選ばれました。}

2012年に設立されたキャッスルマン病共同ネットワーク（CDCN）は、キャッスルマン病に特化した最大の組織です。^[20]これは、キャッスルマン病（CD）の研究と治療、およびすべてのCD患者の生存率の向上に特化した世界的な取り組みです。CDCNは、世界中の研究コミュニティ間のコラボレーションを促進し、リソースを動員し、影響力の大きい研究に戦略的に投資し、患者と患者を支援する人々を支援することで、この目標を達成するために取り組んでいます。^[21]

• フェイゲンバウム、デイビッド（2019）。『Chasing My Cure: A Doctor's Race to Turn Hope into Action; a Memoir』ニューヨーク：バランタイン・ブックス。ISBN 9781524799618. OCLC  1144129598.キャッスルマン病共同ネットワークの創設者による本。
• フェイゲンバウム、デイビッド（2023年10月31日）。「彼の希少疾患の治療法は薬局の棚に置かれていた - デイビッド・フェイゲンバウムとのインタビュー」（インタビュー）。エリック・J・トポルによるインタビュー。Medscape。