希少疾病用医薬品

希少疾病用医薬品は、特定の稀な病状を治療するために開発される医薬品です。希少疾病用医薬品は、その病状に罹患する患者数が少ないため、政府の援助がなければ生産しても利益が出ません。希少疾病用医薬品が治療に使用される病状は、希少疾病と呼ばれます。疾病およびその治療のために開発された医薬品に希少疾病ステータスを割り当てることは、国の法律（存在する場合）によって決まる公共政策の問題です。

医薬品を希少疾病用医薬品として指定することで、医薬品の研究開発の経済性により、そうでなければ達成できなかったかもしれない医療上の進歩がもたらされた。^[1]この例として、米国とEUでは希少疾病用医薬品の販売承認がより取得しやすいことがあげられる。製造業者が医薬品を独占的に販売する権利を持つ独占期間の延長など、その他の金銭的インセンティブがある場合もある。これらはすべて、企業の研究予算や人員を引き付けるのに十分な利益動機がない医薬品の開発を促進することを目的としている。 ^{[2] [3]}

米国食品医薬品局（FDA）によると、希少疾病用医薬品とは「米国で20万人未満（人口1万人あたり約6件に相当）の患者に発生する希少疾病または症状の治療、予防、または診断を目的とした医薬品、または法律の費用回収規定を満たす医薬品」と定義されています。^{[4] [5]}

欧州連合（EU）では、欧州医薬品庁（EMA）は、EUの人口1万人中5人以下が罹患する生命を脅かす、または慢性的に重篤な衰弱を引き起こす疾患の診断、予防、または治療を目的とした医薬品を「希少疾病用医薬品」と定義しています。^[6] EMAはまた、インセンティブがなければ、EU​​で医薬品を販売しても、罹患した人々や医薬品メーカーにとって投資を正当化するのに十分な利益を生み出せないと思われる場合も、医薬品を希少疾病用医薬品とみなします。^[6]

日本では、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律に基づき、国内で5万人未満の患者に使用されることが想定され、医療上の必要性が高い医薬品や医療機器は希少疾病用医薬品または希少疾病用医療機器として指定されている。^[7]

2014年時点で^{[アップデート]}、市販されている希少疾病用医薬品は281種類、臨床試験中の希少疾病用医薬品は400種類以上ありました。希少疾病用医薬品の60%以上は生物学的製剤でした。希少疾病用医薬品の開発は米国が主導し、300件以上の試験が行われ、欧州がそれに続きました。希少疾病用医薬品の試験の30%以上で、がん治療が適応症でした。 ^[8]

• 臨床試験中の希少疾病用医薬品の数：40 ^[8]
• 第2相試験中の希少疾病用医薬品の数：231 ^[8]
• 米国での臨床試験中の希少疾病用医薬品の数：研究から登録までのパイプラインにあるのは350件^[8]

トムソン・ロイターが2012年に発表した「希少疾病用医薬品の経済力」によると、希少疾病用医薬品の研究開発への投資は増加しており、これは米国の1983年希少疾病用医薬品法（ODA）や「知名度の高い慈善団体の資金提供」によって推進された世界各地の同様の法律によるところが大きい。^{[9] [10]}

Drug Discovery Todayによると、2001年から2011年は「希少疾病用医薬品の年間平均指定数と承認数で見ると、希少疾病用医薬品開発史上最も生産性の高い期間」でした。^{[10] : 660}同じ10年間の希少疾病用医薬品の年平均成長率(CAGR) は「対照群の非希少疾病用医薬品がわずか20.1%であったのに対し、驚異的な25.8%でした」。^{[9] : 6} 2012年までに、希少疾病用医薬品の市場は6億3,700万米ドルに達し、対照群の非希少疾病用医薬品が6億3,800万米ドルであったのに対し、2012年までに、希少疾病用医薬品の市場は6億3,700万米ドルに達しました。^[9]

2012年までに、

希少疾病の患者数は大幅に少ないにもかかわらず、希少疾病用医薬品の収益創出の可能性は非希少疾病用医薬品と同程度に大きかった。さらに、政府の財政的インセンティブ、臨床試験の規模の縮小、臨床試験期間の短縮、規制の成功率の高さなど、開発の原動力の全体的な文脈で考えると、希少疾病用医薬品の方が収益性が高いと私たちは考えている。

— ゲイズ・アンド・ブリーン 2012

2014年の報告書によると、希少疾病用医薬品市場はさまざまな理由からますます利益を上げている。希少疾病用医薬品の臨床試験の費用は、他の疾患に比べて大幅に低い。これは、より多くの患者を対象とする他の疾患に比べて、試験規模が当然はるかに小さいためである。臨床試験の規模が小さく、競争がほとんどないため、希少疾病用医薬品は規制審査において有利である。^[2]

税制優遇措置により開発コストが削減される。平均すると、希少疾病用医薬品の患者一人当たりのコストは「非希少疾病用医薬品の6倍であり、価格決定力の明確な指標となっている」。一人当たりの支出コストは大きく、公的補助金のより広範な利用により増加すると予想される。^[2]

2014年の希少疾病用医薬品報告書では、処方薬売上全体に占める希少疾病用医薬品売上の割合が急速に増加していると述べられており、2020年までに総額1,760億ドルに達すると予測されている。 ^[2]希少疾病患者数は最も少ないものの、患者1人あたりの支出額は最も大きく、希少疾病患者が補助金の対象となる人が増えるにつれて（米国では医療費負担適正化法などを通じて）、費用は増加すると予想される。^[2]

希少疾病用医薬品は、一般的に他の医薬品と同じ規制開発経路をたどり、薬物動態、薬力学、投与量、安定性、安全性、有効性に重点を置いた試験が行われます。ただし、開発の勢いを維持するために、統計的負担が一部軽減されます。たとえば、希少疾病用医薬品の規制では、疾患に罹患している患者数がその数より少ない場合、フェーズ III 臨床試験で 1,000 人の患者を試験することが不可能である可能性があるという事実が一般的に認められています。

希少疾病用医薬品の開発を支援する政府の介入にはいくつかの形態があります。

• 税制優遇措置
• 独占権（特許保護と販売権の強化）
• 研究助成金
• 国営企業のように研究開発に従事する政府運営の企業を創設する

2015年に行われた「医薬品規制当局、資金提供者、科学者、政策専門家、製薬業界の代表者、患者擁護者を含む34人のカナダの主要関係者」を対象とした調査では、希少疾病用医薬品などの「ニッチ市場」に対する製薬業界の関心が高まっている要因が調査された。^[11]

1983年1月に米国で可決された希少疾病用医薬品法（ODA）は、全米希少疾病機構（National Organization for Rare Disorders）やその他多くの団体のロビー活動により^{[12] 、}製薬会社に市場の小さい疾病に対する医薬品の開発を奨励することを目的としています。 ^[13] ODAの下では、医薬品、ワクチン、診断薬は、20万人未満の米国民に影響を与える疾病の治療を目的とする場合に希少疾病用医薬品として認められます。ODAの下では、希少疾病用医薬品のスポンサーは、FDAが管理する7年間の市場希少疾病用医薬品独占権（ODE）、「研究開発費の最大50％の税額控除、研究開発助成金、FDA手数料の免除、プロトコル支援^{[10] ：660」}の資格があり、臨床試験の税制優遇措置を受けることができます。^[13]

米国では、希少疾病用医薬品の指定は、スポンサーが特定の給付を受ける資格があることを意味しますが、医薬品が安全、有効、または合法であることを意味するものではありません。

2002年、希少疾患法が成立した。この法律は公衆衛生サービス法を改正し、希少疾患局を設立した。また、希少疾患の患者に対する治療法の開発への資金も増加した。^[14]

2000年、欧州連合（EU）は、希少疾患の治療のために開発された医薬品を「希少疾病用医薬品」と呼ぶ、同様の法律、規則（EC）No 141/2000を制定した。EUの希少疾病の定義は米国の定義よりも広く、主に発展途上国で見られる熱帯病も含まれる。^[15]欧州委員会によって認可された希少疾病用医薬品の地位は、EUで承認後10年間の独占販売権を与える。^{[16] EUの法律は}、欧州医薬品庁（EMA）の希少疾病用医薬品委員会によって管理されている。

2007年後半、FDAとEMAは、製造業者が希少疾病用医薬品の申請をより簡単に行えるように、両機関に共通の申請プロセスを採用することに合意したが、2つの別々の承認プロセスは継続した。^[17]

日本、シンガポール、オーストラリアでは希少疾患の治療薬の開発を奨励するために補助金やその他のインセンティブを提供する法律が施行されている。^[18]

ODAとEUの法律に基づき、神経膠腫、多発性骨髄腫、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症、ヘビ毒中毒、特発性血小板減少性紫斑病などの治療薬を含む多くの希少疾病用医薬品が開発されてきた。^{[要出典] [19]}

製薬業界誌「The Pharmaceutical Executive」は、「ODAはほぼ普遍的に成功であると認められている」と述べている。^[1]

米国議会が1983年にODAを制定する前、米国では希少疾患の治療に特化した医薬品が38種類しか承認されていませんでした。^[3]米国では、1983年1月から2004年6月までに、249種類の希少疾病用医薬品が販売承認を受け、1,129種類が異なる希少疾病用医薬品の指定を受けましたが、1983年以前の10年間では、そのような製品は10種類未満でした。1983年から2010年5月までに、FDAは353種類の希少疾病用医薬品を承認し、2,116種類の化合物に希少疾病用医薬品の指定を与えました。2010年現在、公式に指定された約7,000種類の希少疾病のうち、200種類が治療可能となっています。^[1]

批評家たちは、新薬の多くはすでに研究されていた疾患に対するものであり、法律の有無にかかわらず薬が開発されていたはずであり、ODAが本当に利益を生まない薬の生産を刺激したのか、という疑問を呈し、希少疾病用医薬品法がこのような増加の本当の原因であるかどうか疑問視している。また、この法律は、市場は小さいが高値で販売される薬で一部の製薬会社が大きな利益を上げることを可能にしていると批判されている。^[13]

欧州医薬品庁は全加盟国で希少疾病用医薬品の市場アクセスを認めているが、実際には加盟国が自国の医療制度で医薬品の償還を行うことを決定した場合にのみ、希少疾病用医薬品は市場に流通する。例えば、2008年にはオランダで44種類、ベルギーで35種類、スウェーデンで28種類の希少疾病用医薬品が市場に流通したが、2007年にはフランスで35種類、イタリアで23種類の希少疾病用医薬品が市場に流通した。^[20]

厳密には希少疾病ではないが、エイズ治療の研究開発は、希少疾病用医薬品法と深く結びついている。エイズ流行の初期には、この病気の治療法がないのは、HIV感染に関連した薬の商業的基盤がないと考えられていたためだとされることが多かった。このため、FDAは希少疾病用医薬品法を利用してこの分野の研究を後押しし、1995年までに、エイズ治療薬としてFDAに承認された19種類の薬のうち13種類が希少疾病用医薬品に指定され、10種類が販売権を得た。これらは、他のHIV関連疾患の治療用に設計された70種類の希少疾病用医薬品に加えてのものである。^[21]

1980年代には、嚢胞性線維症患者が10代前半を超えて生きることはほとんどなかった。ODAの援助で開発されたプルモザイムやトブラマイシンなどの薬剤は、嚢胞性線維症患者の生活の質を大幅に改善し、平均寿命を延ばすことで、治療に革命をもたらした。現在、嚢胞性線維症患者は30代まで生き延びることが多く、中には50代まで生きる人もいる。^[14]

1985年のノーベル医学賞は、コレステロール値の急激な上昇を引き起こす家族性高コレステロール血症に関する研究で2人の研究者に贈られました。彼らの研究は、現在高コレステロールの治療に広く使用されているスタチン薬の開発につながりました。 ^[18]

ペニシラミンは、体内に致命的な銅の蓄積を引き起こす可能性のあるまれな遺伝性疾患であるウィルソン病の治療薬として開発されました。この薬は後に関節炎の治療に効果があることがわかりました。^[18] ビスコリンテトラチオモリブデン酸塩は現在、ウィルソン病の治療薬として研究されています。

2017年、FDAはホスホリパーゼ2G6関連神経変性疾患（PLAN ）の治療薬としてRT001を希少疾病用医薬品に指定した。^[22]

FDAは、RNA療法を用いて異常な形態のトランスサイレチンの生成を阻害する新しいメカニズムを有することから、パティシラン（オンパトロ）を希少疾病用医薬品および画期的治療薬に指定しました。パティシランは2018年にFDAの完全な承認を受け^[23]、そのRNA脂質ナノ粒子薬物送達システムは後にファイザー・ビオンテックCOVID-19ワクチンやモデルナRNAワクチン に使用されました。

ミネソタ大学薬学部の希少疾病用医薬品研究センターは、医薬品の合成、製剤、薬物測定学、バイオ分析に関する社内の専門知識とリソースが不十分な中小企業を支援しています。^[24]カリフォルニア州クレアモントにある ケック大学院希少疾患治療センター（CRDT）は、製剤やバイオプロセスの問題など、商品化の障壁を特定することで、開発が停滞している潜在的な希少疾病用医薬品を復活させるプロジェクトをサポートしています。^[24]

希少疾患、特に小児疾患に重点を置いた患者支援を目的として、全米希少疾患機構、グローバル遺伝子プロジェクト、小児希少疾患ネットワーク、無βリポプロテイン血症連携財団、ゼルウィガー赤ちゃん支援ネットワーク、フリードライヒ運動失調症研究同盟などの数多くの支援団体が設立されている。^[1]

EvaluatePharma が 2015 年に発表したレポートによると、希少疾病用医薬品の経済性は医薬品市場全体の経済性を反映しているが、いくつかの非常に大きな違いがある。^[25]希少疾病用医薬品の市場は定義上非常に小さいが、顧客基盤が大幅に小さい一方で、研究開発費は非希少疾病用医薬品とほとんど変わらない。このため、製薬会社は治療費を極めて高額に請求しており、2016 年12 月に FDA が脊髄性筋萎縮症の治療薬として承認したSpinraza (Biogen)の場合のように、年間 70 万ドルにも達することもあるとしている。 ^[26]保険会社と患者に大きな負担がかかっている。1990 年から 2000 年の間に米国で承認された 12 種類の希少疾病用医薬品の分析では、販売独占権の喪失により平均 50% の価格引き下げが見込まれ、引き下げ幅は 14% から 95% に及ぶと推定されている。^[27]

政府は、補助金やその他の財政支援によって高額な研究開発費を削減する措置を講じてきた。最大の支援は減税で、研究開発費の50％にも達することがある。^[28]希少疾病用医薬品メーカーは、症例数が少ないため小規模な試験を実施してコストを削減し、顧客基盤の小ささを利用することもできる。また、小規模な臨床試験により、希少疾病用医薬品が市場に早く出ることも可能になる。FDAの承認を得るまでの平均時間は、希少疾病用医薬品以外の医薬品の場合は13か月であるのに対し、オーファンドラッグの場合は10か月である。これは特に抗がん剤市場に当てはまり、2011年の調査によると、2004年から2010年の間にオーファンドラッグの試験は非オーファンドラッグの試験よりも小規模でランダム化が少ない傾向があったが、それでもFDAの承認率は高く、オーファンがん用医薬品が15件承認されたのに対し、非オーファンドラッグはわずか12件であった。^[29]これにより、製造業者はこれらの治療法を経済的に製造できるレベルまでコストを下げることができます。^[28]補助金は米国だけで1会計年度あたり最大3,000万ドルに達する可能性があります。^[要出典]

2015年までに、業界アナリストと学術研究者は、エクリズマブ などの希少疾病用医薬品の高騰は、研究、開発、製造コストとは関係がないことに同意しました。それらの価格は恣意的であり、従来の医薬品よりも収益性が高くなっています。^[30]

公的資金は病気の分子的基礎の解明に投入され、公的資金は抗体を作る技術に投入され、そして最後に、アレクシオン社が功績として、その破片を拾い集めた。

— サッチデブ・シドゥ 2015

2007 年までに、例えば増分費用対効果の推定値を用いた、希少疾病用医薬品の公的資金に関する経済評価方法の使用が国際的に定着した。^[31] QALY は、特定の医療介入のコストと QALY の節約額の比率を計算するために、費用効用分析でよく使用されている。 ^{[32] [33]}例えば、2008 年までにイングランドとウェールズの国立医療技術評価機構 (NICE) は、質調整生存年(QALY) あたり 20,000～30,000 ポンドの閾値範囲で運営していた。^[34] 2005 年までに、希少疾病用医薬品における経済評価の使用について疑問が提起された。^[31] 2008 年までに、評価された希少疾病用医薬品の大半は、費用対効果の閾値が「『容認』レベルをはるかに超えており、従来の基準では償還されない」ものであった。^[34] 2005年には早くもMcCabeらは希少性にプレミアムをつけるべきではなく、希少疾病用医薬品は他の医薬品と同様に扱われるべきだと主張した[35 ^{] [ 36 ]。 [35] [36]} Drummondらは、増分費用対効果比の推定とともに、医療技術の社会的価値も評価に含めるべきだと主張した ^{[36] 。}

製薬会社に希少疾病用医薬品の製造を奨励する非常に大きなインセンティブが与えられているため、これらの医薬品の製造を可能にするために提供された財政支援は乱用に近いという印象を与えている。^[37]医薬品は複数の疾患の治療に使用できるため、企業は政府機関に希少疾病用医薬品として申請された医薬品を財政支援の対象とし、それを幅広い層に販売して利益率を上げることができる。例えば、アストラゼネカのコレステロール薬クレストールは、小児家族性高コレステロール血症という希少疾患の治療薬として申請された。この薬が希少疾病用医薬品として承認され、アストラゼネカが税制優遇措置やその他の優遇措置を受けた後、アストラゼネカはその後、すべての糖尿病患者のコレステロール治療薬としてこの薬を使用するようFDAに申請し、承認を受けた。^[18]

英国国立医療技術評価機構（NICE）は、「非常に稀な疾患」の治療に対してQALY（質調整生存年）あたり10万～30万ポンドを支払うことができる。これは、希少疾病でない医薬品の場合の2万ポンド未満と比較される。^[38]

2015年、NICEは「患者団体、保健省、企業、学会、慈善団体、研究者」と医薬品やその他の技術の評価に関する協議を行った。次のような新しいプロセスに関するさらなる研究が求められた。^[39]

医薬品研究開発のモデル、業界と公的資金で運営されるNHSの間でリスクと報酬がどのように分担されるかについての企業と患者団体の期待、そして高価な新治療の委託に関する取り決めなど。

— ニース 2014

• 希少疾患
• 医薬品開発
• 欧州希少疾患機構
• 補足保護証明書

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ウィキメディア・コモンズには、希少疾病用医薬品に関連するメディアがあります。

• 医薬品情報協会 (DIA)
• イベント: DIA/FDA 希少疾病用医薬品指定ワークショップ 2010 年 11 月
• 欧州委員会- 希少疾病用医薬品戦略
• 欧州の希少疾病用医薬品リスト
• 米国食品医薬品局: 希少疾病用医薬品法（改正版）
• 米国 FDA 希少疾病指定および承認リスト