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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | TNFRSF9、4-1BB、CD137、CDw137、ILA、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9、TNF受容体スーパーファミリーメンバー9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602250; MGI : 1101059;ホモロジーン: 1199;ジーンカード：TNFRSF9; OMA :TNFRSF9 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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CD137は腫瘍壊死因子（TNF）受容体ファミリーのメンバーであり、白血球および非免疫細胞の表面に発現する1型膜貫通タンパク質です。 [5] [6]別名は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9（TNFRSF9）、4-1BB、リンパ球活性化誘導因子（ILA）です。これは、共刺激免疫チェックポイント分子として、また癌免疫療法の潜在的な標的として免疫学者の関心を集めています。
表現
CD137はT細胞が活性化された後にのみ細胞表面に発現する。T細胞が抗原提示細胞（APC）によって活性化されると、CD137はCD4+およびCD8+ T細胞に埋め込まれる。 [5]
CD137は共刺激分子であり、T細胞の増殖、樹状細胞の成熟、B細胞の 抗体分泌の促進を刺激する働きをする。[7] T細胞の共刺激因子として、T細胞受容体（TCR）とCD28シグナル伝達はT細胞膜上でCD137の発現を引き起こす。その後、CD137がCD137リガンドと反応すると、CD137の上方制御につながる。[7]これは自己制御または正のフィードバックサイクルの一種である。CD137がそのリガンドと相互作用すると、他のシグナル伝達経路応答の中でも、T細胞サイトカイン産生とT細胞増殖につながる。
CD137を発現する他の細胞には、免疫細胞（単球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、濾胞樹状細胞（FDC）、制御性T細胞）と非免疫細胞（軟骨細胞、ニューロン、アストロサイト、ミクログリア、内皮細胞）の両方が含まれます。[7]
免疫システムの調節
CD137とそのリガンドは相互作用によりシグナル伝達カスケードを誘導します。この現象は双方向シグナル伝達として知られています。CD137/リガンド複合体は免疫系の調節にも関与しています。CD137リガンドはAPC上に発現するII型膜貫通糖タンパク質です。[8] CD137リガンドは通常は低レベルで発現しますが、病原体関連分子パターン（PAMP）やIL-1分泌などの炎症性免疫応答が存在する場合、発現が増加することがあります。
CD137と活性T細胞の架橋は、IL-2分泌の増加によるT細胞の増殖をもたらすだけでなく、生存細胞は免疫システムの記憶を拡大し、T細胞の細胞傷害活性を増強することにも寄与する。[8]
動脈硬化症
炎症
アテローム性動脈硬化症は心血管疾患（CVD）に関連する疾患であり、心房室壁やその他の血管系の病変の形で心臓の炎症に関連しています。[9]免疫細胞表面に発現するCD137分子を標的とする治療法は、CD137刺激によりT細胞が細胞周期を継続できるため、T細胞の増殖につながることがよくあります。このように、CD137は免疫チェックポイントと呼ばれることがよくあります。この増殖は最終的に他の免疫細胞反応と炎症性サイトカインの分泌につながり、その結果、アテローム性動脈硬化症を悪化させる過剰な炎症反応が発生します。[9]進行中の研究では、アテローム性動脈硬化症のバイオマーカーとしてのCD137と、この疾患に関連する症状を軽減する可能性のある治療薬としてのCD137拮抗薬について研究されています。
内皮細胞
CD137 の双方向シグナル伝達とアテローム性動脈硬化の促進を結びつけるメカニズムは、CD137 による上皮細胞損傷の媒介に関連しています。CD137/CD137L 複合体が血管構造の内側を覆う細胞を含む内皮細胞と相互作用すると、炎症や損傷を促進する分子のアップレギュレーションが誘導されます。たとえば、上皮細胞上の血管接着分子-1 や細胞内接着分子-1などの接着分子の増加は、マクロファージや好中球などの免疫細胞の動員を引き起こします。[10]これらの細胞が到着すると、サイトカイン分泌などの炎症誘発反応が開始されます。慢性の場合、これは上皮組織の過度の炎症を引き起こし、細胞損傷とアテローム性動脈硬化性炎症病変の形成につながります。[10]
インタラクション
CD137はTRAF2と相互作用することが示されている。[11] [12]
薬物ターゲットとして
がん免疫療法
CD137は癌細胞株で増加していることがわかっており、癌にも関与している。CD137/リガンド刺激は細胞傷害性T細胞の活性化により抗腫瘍反応を強めることがわかっており、抗癌治療の可能性として検討されている。[13]
現在のがん免疫療法では、モノクローナル抗体（mAbs）を使用してがん細胞を標的とし、殺傷します。がん細胞は細胞表面のCD137をアップレギュレーションしますが、その理由は不明です。わかっていることは、CD137を標的とするmAbsは、がん細胞をマークできるだけでなく、CD137の共刺激分子としての機能に応じてCD8 + T細胞の活性化とIFN-γ分泌の増加を可能にするため、がんとの戦いに効果的であるという事実です。[14]これにより、影響を受けた個人の免疫系は、細胞表面にCD137を発現しているがん細胞を積極的に標的とし、殺傷することができます。現在、ウトミルマブは、市場でCD137を標的とする唯一のmAbです。[15]ウレルマブの治験は、肝毒性のリスクのため一時的に中止されました。ウトミルマブの治験の結果、この薬は治療目的での使用が承認されました。
ウトミルマブ
ウトミルマブ（PF-05082566）はこの受容体を標的とし、がんに対するより強力な免疫システムの攻撃を刺激します。[16]これは完全ヒトIgG2モノクローナル抗体です。[17]臨床試験の初期段階にあります。[16] 2016年6月現在[アップデート]、5つの臨床試験が進行中です。[18] 近年、4-1BB免疫療法への関心が再燃しています。現在、いくつかの抗4-1BB抗体があり、組み換えタンパク質がさまざまな段階で臨床試験されています。[5]
参照
参考文献
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外部リンク
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さらに読む
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