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| エイリアス | CD274、B7-H、B7H1、PD-L1、PDCD1L1、PDCD1LG1、PDL1、CD274分子、プログラム細胞死リガンド1、hPD-L1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605402; MGI : 1926446;ホモロジーン: 8560;ジーンカード：CD274; OMA :CD274 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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プログラム細胞死リガンド1 （PD-L1）は、分化クラスター274（CD274）またはB7ホモログ1（B7-H1）としても知られ、ヒトではCD274遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5]
プログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1) は 40kDa の 1 型膜貫通タンパク質で、妊娠、組織同種移植、自己免疫疾患、肝炎などのその他の病状などの特定のイベント中に、適応免疫系の抑制に大きな役割を果たすと考えられています。通常、適応免疫系は、外因性または内因性の危険信号による免疫系の活性化に関連する抗原に反応します。次に、抗原特異的 CD8+ T 細胞および/または CD4+ ヘルパー細胞のクローン増殖 が伝播します。PD -L1 が阻害性チェックポイント分子PD-1に結合すると、免疫受容体チロシン スイッチ モチーフ (ITSM) を介してホスファターゼ( SHP-1またはSHP-2 )との相互作用に基づいて阻害シグナルが伝達されます。 [6]これにより、リンパ節における抗原特異的T細胞の増殖が抑制され、同時に制御性T細胞（抗炎症性、抑制性T細胞）のアポトーシスも減少します。これは、遺伝子Bcl-2の制御の低下によってさらに媒介されます。 [要出典] PD-L1は、組織内の造血細胞と非造血細胞の両方で発現しています。しかし、免疫応答の調節における造血細胞と非造血細胞に対するPD-L1の正確な役割は不明です。[7]
歴史
PD-L1はB7-H1としても知られ、1999年にメイヨークリニックで免疫調節分子として特徴付けられました。[8]当時、B7-H1は腫瘍細胞が抗腫瘍免疫を回避するのに役立つと結論付けられました。[9] 2003年に、B7-H1は骨髄細胞上でチェックポイントタンパク質として発現していることが示され、ヒト臨床における癌免疫療法の潜在的なターゲットとして提案されました。[10]
バインディング
PD-L1 は活性化 T 細胞、B 細胞、および骨髄細胞上にある受容体PD-1に結合して、活性化または阻害を調節します。解離定数K dで定義される PD-L1 と PD-1 の親和性は770 nMです。PD-L1 は共刺激分子CD80 (B7-1)に対してもかなりの親和性を示しますが、CD86 (B7-2) に対しては示しません。[11] CD80 の PD-L1 に対する親和性 1.4 μM は、CD28およびCTLA-4に対する親和性(それぞれ 4.0 μM および 400 nM) の中間です。関連分子PD-L2 はCD80 または CD86 に対してこのような親和性を示しませんが、受容体として PD-1 を共有します (K dは 140 nMとより強力です)。Said ら活性化CD4 T細胞上でアップレギュレーションされたPD-1は単球上に発現するPD-L1に結合し、後者によるIL-10産生を誘導することが示されている。[12]
シグナリング
PD-L1 が T 細胞上の受容体PD-1と結合すると、 TCR を介したIL-2産生および T 細胞増殖の活性化を阻害するシグナルが伝達されます。このメカニズムには、 ZAP70リン酸化の阻害とCD3ζとの結合が含まれます。[13] PD-1 シグナル伝達は、転写因子NF-κBおよびAP-1の活性化、および IL-2 の産生に必要なPKC-θ活性化ループの リン酸化 (TCR シグナル伝達の結果)を減衰させます。PD-1 に結合する PD-L1 は、E3 ユビキチンリガーゼCBL-bの上方制御を誘導することにより、ナイーブ T 細胞への抗原提示中にリガンド誘導性の TCR ダウンモジュレーションにも寄与します。[14]
規制
インターフェロンによって
IFN-γ刺激により、PD-L1はT細胞、NK細胞、マクロファージ、骨髄性樹状細胞、B細胞、上皮細胞、血管内皮細胞に発現する。[15] PD-L1遺伝子プロモーター領域には、インターフェロン調節因子であるIRF-1に対する応答要素がある。[16] I型インターフェロンは、マウス肝細胞、単球、樹状細胞、腫瘍細胞上のPD-L1をアップレギュレーションすることもできる。[17]
マクロファージと単球について
PD-L1 はマクロファージ上で顕著に発現している。マウスでは、古典的に活性化されたマクロファージ（I 型ヘルパー T 細胞またはLPSとインターフェロン ガンマの組み合わせによって誘導される）が PD-L1 を大幅にアップレギュレーションすることが示されている。 [18]一方、IL-4によって活性化されたマクロファージ（代替マクロファージ）は、 PD-L1 をわずかにアップレギュレーションし、PD-L2 を大幅にアップレギュレーションする。STAT1欠損ノックアウトマウスでは、 STAT1は LPS またはインターフェロン ガンマによるマクロファージ上の PD-L1 のアップレギュレーションに主に関与しているが、これらのマウスでの活性化前の恒常的発現にはまったく関与していないことが示されている。また、PD-L1 は定常状態のマウス Ly6C lo非古典的単球上で恒常的に発現していることも示されている。 [19]
マイクロRNAの役割
休止期のヒト胆管細胞はPD-L1 mRNAを発現するが、マイクロRNA miR-513による翻訳抑制のため、タンパク質は発現しない。[20]インターフェロン-γで治療すると、miR-513がダウンレギュレーションされ、PD-L1タンパク質の抑制が解除された。このように、インターフェロン-γは遺伝子を介したmRNA翻訳抑制を阻害することでPD-L1タンパク質発現を誘導することができる。エプスタイン・バーウイルス（EBV）潜伏膜タンパク質-1（LMP1）はPD-L1の強力な誘導因子として知られているが、EBV miRNA miR-BamH1フラグメントH右向きオープンリーディングフレーム1（BHRF1）2-5pはLMP1誘導PD-L1発現を制御することが示されている。[21]
エピジェネティック制御
PD-L1プロモーターDNAメチル化は、一部の癌において手術後の生存を予測する可能性がある。[22]
臨床的意義
癌
PD-L1は、さまざまな悪性腫瘍、特に肺癌で高発現していることが示されています。PD-1およびPD-L1チェックポイントを阻害する遺伝子治療または全身免疫療法の有効性を予測するために、PD-L1を予後マーカーおよび抗癌免疫のターゲットとして使用できる可能性があります。[23]つまり、PD-L1の上方制御により、癌が宿主の免疫系を回避できる可能性があります。たとえば、腎細胞癌患者の腫瘍標本196個を分析したところ、腫瘍におけるPD-L1の高発現は、腫瘍の攻撃性の増加と死亡リスクの4.5倍の増加に関連していることがわかりました。[24] F1マウスに注入されたA20白血病細胞のモデルでは、NK細胞はPD-L1発現に関係なく同様の効率で標的腫瘍細胞を殺傷したが、A20腫瘍細胞上のPD-L1発現はCD8 T細胞による拒絶に対して有意な腫瘍保護を与え、細胞傷害活性の調節における共阻害受容体PD-1の役割を確認した。[25]
多くのPD-L1阻害剤が免疫腫瘍学療法として開発されており、臨床試験で良好な結果を示しています。[26]臨床的に利用可能な例としては、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブなどがあります。[27] 正常組織では、STAT3やNF-κBなどの転写因子間のフィードバックにより免疫応答が制限され、宿主組織が保護され炎症が抑えられます。がんでは、転写因子間のフィードバック制限が失われると、局所的なPD-L1発現が増加し、PD-L1を標的とする薬剤による全身治療の有効性が制限される可能性があります。[28] PD-L1を標的とする CAR-T [29]とNK細胞[30]は、がん治療薬として評価されています。pSTAT-1とPDL-1の発現は前立腺がんでも強く相関しています。[31]
免疫細胞（特に骨髄細胞）上のPD-L1の上方制御は、非常に局所的な形で免疫抑制環境の形成につながり、癌細胞の増殖も可能にする可能性がある。[32]
TNBCにおけるPD-L1分析は、免疫療法の対象となる患者を選択するために不可欠です。病理医の間では、観察者間および観察者内の一致がかなり高いことがわかりました。1％のカットオフ値付近の症例は特に困難です。[33]
リステリア菌
細胞内感染のマウスモデルでは、L. monocytogenesはT細胞、NK細胞、マクロファージにおけるPD-L1タンパク質発現を誘導した。PD-L1阻害（阻害抗体を使用）は感染マウスの死亡率の増加をもたらした。阻害はマクロファージによるTNFαと一酸化窒素の産生を減少させ、 NK細胞によるグランザイムBの産生を減少させ、L. monocytogenes抗原特異的CD8 T細胞の増殖を減少させた（CD4 T細胞は減少させなかった）。[34]この証拠は、PD-L1が細胞内感染において正の共刺激分子として作用することを示唆している。
自己免疫
PD-1/PD-L1相互作用は、特に炎症状態において、破壊的な自己免疫を防ぐ役割を果たすと考えられている。最も良い例は胃であり、PD-1発現は、ヘリコバクターピロリ誘発性炎症の際に、ガストリン発現G細胞を免疫系から保護する。 [35]しかし、さまざまな前臨床研究も、PD-1/PD-L1相互作用が自己免疫に関与しているという考えを支持している。自己免疫の動物モデルであるNODマウスは、I型糖尿病やその他の自己免疫疾患の自然発症の感受性を示し、PD-1またはPD-L1（PD-L2ではない）の阻害により糖尿病の発症が促進されることが示されている。[36]
ヒトでは、全身性エリテマトーデス（SLE）の小児患者でPD-L1の発現が変化していることが判明しました。健康な小児から単離したPBMCを調べたところ、未熟な骨髄樹状細胞と単球は最初の単離時にはPD-L1をほとんど発現していませんでしたが、24時間までにPD-L1を自発的にアップレギュレーションしました。対照的に、活動性SLE患者のmDCと単球はどちらも5日間の経過中にPD-L1をアップレギュレーションせず、このタンパク質を疾患の寛解時にのみ発現しました。[37]これが、SLEで末梢寛容が失われる1つのメカニズムである可能性があります。
参照
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