胚中心B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

遺伝子発現プロファイリングにより、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）は少なくとも3つの異なるサブグループで構成され、それぞれが異なる方法で治療に反応する異なる発癌メカニズムを持っていることが明らかになりました。胚中心B細胞様（GCB）DLBCLは正常な胚中心 B細胞から発生するようですが、活性化B細胞様（ABC）DLBCLは形質細胞分化中に停止した胚中心後B細胞から発生すると考えられています。^[1] GCB DLBCLとABC DLBCLの遺伝子発現の違いは、異なるタイプの白血病の違いと同じくらい広範囲ですが、これらの状態は歴史的にグループ化され、同じ病気として扱われてきました。^{[2] [信頼できない医療情報源？ ]}

14番染色体（抗体重鎖遺伝子座を含む）と18番染色体（BCL-2遺伝子座を含む）間の遺伝子転座は、GCB DLBCLの45％に存在しますが、ABC DLBCLでは一度も発見されていません。^[2] このT（14,18）転座により、BCL-2遺伝子が重鎖遺伝子エンハンサーの近くに配置され、Bcl-2タンパク質の過剰発現が起こります。Bcl-2タンパク質は、プログラム細胞死（アポトーシス）につながるカスパーゼの活性化を防ぎます。^{[3] [自費出版ソース？ ]}

活性化B細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー（NF-κB）経路の活性化はABC DLBCLでのみ見られ、GCB DLBCLでは見られません。^[2]

GCB DLBCLでは、腫瘍形成性mir-17-92マイクロRNAクラスターの増幅と腫瘍抑制因子PTENの欠失がみられるが、これらの事象はABC DLBCLでは認められていない^[1]

B細胞は骨髄で形成され、遺伝子再構成を経て特定の抗原に結合するB細胞受容体（BCR）を発達させる。抗原によって活性化されると、B細胞は増殖し、さらに形質細胞と記憶B細胞に分化する。^[4]抗原に遭遇したことのないB細胞はナイーブB細胞と呼ばれる。ナイーブB細胞が抗原に遭遇すると、たどることができる経路の1つは胚中心環境を経由することです。胚中心内のB細胞は増殖し、IgV領域遺伝子の免疫グロブリン体細胞超変異（SHM）を受けて抗原受容体を修正します。遺伝子の再構成により、細胞は特定の抗原に対してより高い親和性またはより低い親和性を持つ抗体を生成できるようになります。 濾胞樹状細胞とT細胞は、抗原に対して高い親和性を持つB細胞を選択して形質細胞と記憶細胞にさらに分化させるのに役立ちます。胚中心B細胞の大部分は抗原結合を阻害する体細胞変異を獲得し、アポトーシスを起こします。^[5]

GCB DLBCL で活発に働いていると思われる 2 つの発癌メカニズムは、アポトーシスの防止と終末分化の阻害です。

正常な胚中心 B 細胞は、分化の次の段階に進むように選択されない限り、アポトーシスを起こす準備ができているようです。ほとんどの正常な胚中心 B 細胞は、Bcl-2 などの抗アポトーシスタンパク質を低レベルで発現しています。^[4] GBC DLBCL では、T(14,18) 転座により Bcl-2 タンパク質が増加し、アポトーシスを起こす細胞の数が減少する可能性があります。^{[引用が必要]}

胚中心 B 細胞の分化を阻害することは危険です。なぜなら、この段階では細胞が急速に分裂するようにプログラムされているからです。胚中心で発生する SHM は、非免疫グロブリン遺伝子座を標的にすることもでき、BCL-6 遺伝子の転座の原因となる可能性があります。BCL-6 遺伝子は、B 細胞の分化および増殖能力に影響を与える可能性のあるいくつかの細胞プロセスに関与しています。BCL-6 遺伝子は BCL-6 タンパク質を生成します。これらのタンパク質は、他の転写因子 (BLIMP1、PAX5、XBP1) と連携して、胚中心 B 細胞から形質細胞への進行を制御する制御回路を形成します。BCL-6 タンパク質は、終末分化に関与する遺伝子を抑制し、細胞周期阻害剤 (p27KIP1) の発現を阻害することで増殖を促進します。BCL-6 は細胞老化の阻害剤でもあります。細胞老化は、一定数の細胞分裂後に細胞が分裂するのを防ぐプログラムされた応答です。^[4]

DLBCL患者は、R-CHOP化学療法後早期に再発するとリスクが高まり、高用量療法や自家幹細胞移植を含むリツキシマブを含む第2選択治療に対する反応も乏しくなります。^[6] DLBCL患者の約半数がCHOP耐性細胞を発症します。DLBCL細胞株の研究では、14-3-3ζタンパク質がDLBCL細胞のCHOP耐性を媒介する役割を果たしている可能性があることが示されました。14-3-3タンパク質は、BH3のみのタンパク質の機能を阻害することで抗アポトーシス活性を発揮し、他の種類の癌における抗癌治療開発の潜在的な分子標的として検証されています。^[7]

モノクローナル抗体は、マウスにヒトの癌細胞を注入して作られ、マウスの免疫系が外来抗原に対する抗体を生成する。モノクローナル抗体は癌細胞上の特定の抗原を標的とし、患者の免疫反応を高める可能性がある。モノクローナル抗体は単独で投与することも、抗癌剤、放射性同位元素、その他の生物学的反応修飾剤と結合させて投与することもできる。モノクローナル抗体にはいくつかの治療メカニズムがある：^[要出典]

1. 標的細胞で直接アポトーシスを開始
2. 抗体依存性細胞傷害（ADCC） - 単球、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞を動員して標的細胞を破壊する
3. 補体依存性細胞傷害(CDC) -補体系を開始し、膜攻撃複合体を活性化して細胞溶解と細胞死を引き起こします。
4. 化学療法や放射線療法を標的に投与することで、より高い濃度で投与することが可能になります。

B細胞悪性腫瘍の治療のためのモノクローナル抗体^[8]

• CD20。B細胞リンパ腫の約95％はCD20を発現しているが、CD20はB細胞の生存に不可欠ではない。クローンB細胞は、免疫グロブリンのイディオタイプ領域を自発的に変異させる。この高い変異率により、CD20を標的とするモノクローナル抗体による治療後にCD20抗原を欠くB細胞が選択されやすくなる。その結果、CD20は、リツキシマブなどのモノクローナル抗体による治療を1回または2回行っただけで、標的としての有効性を失う可能性がある。^[9] 日本の研究では、再発したB細胞リンパ腫患者の約26％がリツキシマブによる治療中にCD20発現を失ったことが判明した。5-アザを含む実験室試験では、エピジェネティック薬物治療を使用することで、CD20発現とリツキシマブ感受性が回復するケースがあることが示された。^[10]
  • リツキシマブ（リツキサン）。DLBCLに対するリツキシマブの作用機序は完全には解明されていないが、研究ではリツキシマブがbcl-2発現を制御する細胞および分子シグナル伝達経路を調節することを示唆している。bcl-2発現とIL-10成長因子との相互作用は、DLBCLの化学療法に対する耐性メカニズムに寄与している可能性がある。^[11]
  • トシツモマブ（ベクサール）。放射性核種ヨウ素131と結合した抗CD20
  • イブリツモマブ チウキセタン（ゼバリン）。放射性同位元素（イットリウム90またはインジウム111）と結合した抗CD20
• CD22。DLBCLの約85％がCD22を発現している。これはプレB細胞と成熟B細胞に発現しており、形質細胞に成熟すると発現が失われる。^[12]
  • エプラツズマブ（リンパ系殺細胞剤）。エプラツズマブに結合すると、CD22は急速に内部化されます。細胞死は補体によって媒介されるわけではないようですが、軽度の抗体依存性細胞傷害作用と直接的な殺傷効果が実証されています。^[12]
• CD70。正常なリンパ組織ではCD27とそのリガンドCD70の発現パターンは限られているが、1999年の研究では大細胞型B細胞リンパ腫の71%にCD70が検出された。^[13]
  • ボルセツズマブマフォドチン（モノメチルアウリスタチンFに結合した抗体）。モノメチルアウリスタチンFは有糸分裂阻害剤である。ボルセツズマブマフォドチンの第I相臨床試験の予備データによると、非ホジキンリンパ腫の患者7人のうち、1人が完全寛解、4人が安定、1人が進行性疾患、1人が評価不能であった。^[14]

アポトーシスは、がん治療の標的となる細胞死の主要なメカニズムの 1 つです。アポトーシスに対する感受性が低下すると、がん細胞の放射線や細胞毒性剤に対する抵抗力が高まります。B 細胞リンパ腫 2 (Bcl-2) ファミリーのメンバーは、プロアポトーシス タンパク質と抗アポトーシス タンパク質のバランスをとります。プロアポトーシス タンパク質には、Bax と Bak が含まれます。抗アポトーシス タンパク質には、Bcl-2、Bcl-X _L、Bcl-w、Mcl-1 が含まれます。抗アポトーシス ファミリーのメンバーが過剰発現すると、アポトーシスによる細胞死の可能性が低くなります。^[15]

• オブリメルセンナトリウム（G3139、ジェナセンス）はB​​CL-2 mRNAを標的とする
• ABT-737（経口剤navitoclax、ABT-263）。抗アポトーシス Bcl-2 ファミリータンパク質（Bcl-2、Bcl-X _Lおよび Bcl-w）を標的とする小分子。ABT-737 は、これまでに報告された化合物よりも 2 桁から 3 桁強力な親和性で抗アポトーシス Bcl-2 タンパク質に結合します。Mcl-1 発現の基底レベルが高いと、ABT-737 に対する耐性が生じます。ABT-737 を Mcl-1 を不活性化する第 2 の薬剤と併用すると、この効果を軽減できる可能性があります。^[15] ABT-737 は、DLBCL を含む Bcl-2 を高レベルで発現することが知られているリンパ系悪性腫瘍の細胞株に対して、単剤で有効性を示しています。また、プロテアソーム阻害剤との相乗効果も確認されています。^[16]
• フェンレチニド。癌細胞のアポトーシスを誘導し、化学療法薬と相乗的に作用して12-Lox（12-リポキシゲナーゼ）の活性化を引き起こし、転写因子Gadd153とBcl-2ファミリーメンバータンパク質Bakの誘導を介して酸化ストレスとアポトーシスを引き起こします。^[17]

mTOR阻害剤 : ^[要出典]

• エベロリムス
• テムシロリムス

mTOR は細胞内のキナーゼ酵素であり、細胞の成長、増殖、生存を制御します。mTOR 阻害剤は G1 期での細胞周期停止を引き起こし、VEGF の合成を減らすことで腫瘍の血管新生を阻害します。^{[引用が必要]}

再発DLBCL患者を対象としたエボロリムスの第II相試験では、全奏効率（ORR）が30％であることが示されました。^[18]

Syk阻害剤には以下のものが含まれます。

• フォスタマチニブ
• タマチニブ

B細胞受容体を介した慢性シグナル伝達はDLBCLの生存に寄与していると思われる。これらの生存シグナルはSyk阻害剤によって阻害することができる。しかし、BCRシグナル伝達経路はABCサブタイプほどGCB DLBCLには重要ではないため、Syk阻害剤はGCB DLBCLに対して効果がない可能性がある^[6]

• ボルテゾミブ（ベルケイド）

プロテアソーム阻害剤はNF-κB経路を阻害する。この経路はGCB DLBCLの重要な因子ではないため、プロテアソーム阻害剤はGCB DLBCLに対して有効ではないことがわかっている。ボルテゾミブの臨床試験では、ボルテゾミブ単独ではDLBCLに効果がなかったが、化学療法と併用した場合、ABC DLBCLで83％、GCB DLBCLで13％のORRを示した。これは、ボルテゾミブが従来の化学療法と併用した場合、ABC DLBCLでは化学療法の効果を高めるが、GCB DLBCLでは高めないことを示唆している。^[19]