Bcl-xL

BCL2様1遺伝子によってコードされるB細胞リンパ腫特大（Bcl-xL）は、ミトコンドリア内の膜貫通分子である。これはBcl-2タンパク質ファミリーのメンバーであり、シトクロムcなどのミトコンドリア内容物の放出を防ぐことで抗アポトーシスタンパク質として作用し、カスパーゼ活性化と最終的にはプログラム細胞死につながる。^[1]

アポトーシスの分野では、生存促進性および阻害性の Bcl-2 ファミリータンパク質の相対量によって細胞が細胞死するかどうかが決まるという概念が確立されています。Bcl-xL がより多く存在する場合、細孔はアポトーシス促進分子を透過せず、細胞は生き残ります。しかし、BaxとBak が活性化され、Bcl-xL がゲートキーパー BH3 のみの因子 (例: Bim )によって隔離されて細孔が形成されると、シトクロム c が放出され、カスパーゼカスケードとアポトーシスイベントが開始されます。^[2]

Bcl-xL の正確なシグナル伝達経路はまだわかっていませんが、Bcl-xL はアポトーシスを誘導するメカニズムにおいて Bcl-2 とは大きく異なると考えられています。Bcl-xL は、化学療法薬であるドキソルビシンによって誘導されると、Bcl-2 よりも約 10 倍も機能的であり[ ^3]、シトクロム C 残基に特異的に結合してアポトーシスを防止します。^[4]また、線虫ホモログで示されているように、カスパーゼ 9 ではなく Apaf-1 に直接作用することで、Apaf-1 とカスパーゼ 9 の複合体の形成を防止します。^[5]

マウスの Bcl-xL 機能不全は、赤血球の効率的な生成、重度の貧血、溶血、および死を引き起こす可能性があります。このタンパク質はヘム生成の要件としても示されており^[6]、赤血球系譜では、Bcl-xL は、前赤芽球が生き残って赤血球になるために受け取る必要のある総生存「シグナル」の約半分を占める主要な生存因子です。Bcl-xL プロモーターには、GATA-1および Stat5 サイトが含まれています。このタンパク質は分化を通じて蓄積し、赤血球前駆細胞の生存を保証します。鉄の代謝とヘモグロビンへの取り込みはミトコンドリア内で行われるため、Bcl-xL は赤血球のこのプロセスを制御する追加の役割を果たし、赤血球の過剰生成がある病気である真性多血症に関与している可能性があると考えられています。 ^[7]

他のBcl-2ファミリーメンバーと同様に、Bcl-xLは腫瘍抑制因子であるp53の機能を阻害することで癌細胞の生存に関与していると考えられています。マウスの癌細胞では、Bcl-xLを含む細胞は生き残ることができましたが、p53のみを発現した細胞は短期間で死滅しました。^[8]

Bcl-xLは様々な老化細胞除去剤の標的である。老化したヒト臍帯静脈内皮細胞の細胞培養研究では、フィセチンとケルセチンの両方がBcl-xLを阻害することでアポトーシスを誘導することが示された。^[9] フィセチンはケルセチンの約2倍の老化細胞除去効力を持つ。^[10]

その他の Bcl-2 タンパク質には、Bcl-2、Bcl-w、 Bcl-xs 、Mcl-1などがあります。