マントル細胞リンパ腫

マントル細胞リンパ腫
回腸末端部の生検におけるマントル細胞リンパ腫（画像下部）を示す顕微鏡写真。H&E 染色。
専門	血液学および腫瘍学

マントル細胞リンパ腫（MCL ）は非ホジキンリンパ腫の一種で、症例の約6％を占めます。^{[1] [2]} この病名は、発生するリンパ節のマントル領域にちなんで付けられました。 ^{[3] [4]}「マントル細胞リンパ腫」という用語は、1991年にラフェルドとジャッフェによって初めて採用されました。^[5]

MCLはB細胞リンパ腫のサブタイプであり、正常な胚中心濾胞を囲むマントル層内のCD5陽性抗原未感作前胚中心B細胞が原因で発生します。MCL細胞は一般に、 DNAの染色体転座であるt(11:14)転座[ ^6]によりサイクリンD1を過剰発現します。

マントル細胞リンパ腫の患者は、典型的には高齢になってから症状が現れ、発症年齢の中央値は60～70歳です。^[7]西洋諸国では、MCLは成人の非ホジキンリンパ腫の約7％を占め、毎年100万人あたり4～8人が診断されています。MCLの発生率は年齢とともに増加します。米国では、診断年齢の中央値は68歳です。患者の4分の3は男性です。また、患者は白人である可能性が高いです。^[5]

一般的には非局所性リンパ節腫脹（リンパ節の腫大）を呈し、発熱、悪寒、寝汗などのB症状が時々みられる。 ^[7]患者の80％は診断時にステージ3または4（進行期）の疾患を呈し、骨髄、肝臓、または消化管に病変がみられる。^{[7] [8]}患者の25％は、10cmを超えるリンパ節を特徴とする巨大リンパ節腫脹を呈する。^[7]他の患者は中枢神経系（CNS）病変を呈する可能性があり、これは非常に予後不良と関連している。^[7]しかし、診断時にCNS病変がみられることはまれである。^[9]

非節性マントル細胞リンパ腫として知られる稀なサブタイプは、リンパ節腫脹を伴わず（非節性）、リンパ腫細胞が循環している（白血病の症状）状態で発症する。^[10]このタイプのマントル細胞リンパ腫は、より緩徐で無症状かつゆっくりと進行する経過をたどるが、悪性化して攻撃的な形態に変化する可能性がある。^{[11] [7]}

マントル細胞リンパ腫は、まれに蚊に刺されたことによる重度のアレルギー反応を伴うことが報告されています。これらの反応は、蚊に刺されたことによる広範囲のアレルギー反応で、刺された箇所が大きく腫れて痛みを伴い壊死を起こすものから、全身症状（発熱、リンパ節の腫れ、腹痛、下痢など）までさまざまです。また、極めてまれなケースでは、生命を脅かすアナフィラキシーに至ることもあります。これらの症例のいくつかでは、蚊に刺されたことによるアレルギー反応がMCLの診断前に発生しており、蚊に刺されたことによるアレルギー反応は、初期に発症したマントル細胞リンパ腫の症状である可能性があることを示唆しています。^{[12] [13]}

MCL は、ほとんどの癌と同様に、体細胞における（非遺伝性の）遺伝子変異の組み合わせの獲得によって生じます。これにより、悪性 B リンパ球のクローン増殖が起こります。遺伝子変異を開始する要因は通常特定できず、通常はリンパ腫発症の特定のリスク要因を持たない人に発生します。MCL は後天性遺伝性疾患であるため、伝染性^[14]も遺伝性もありません。^[15]

MCL の特徴は、細胞周期遺伝子であるサイクリン D1 の変異と過剰発現であり、これが悪性細胞の異常増殖に寄与している。MCL 細胞は薬剤誘導性アポトーシスにも抵抗性を示す可能性があり、化学療法や放射線療法で治癒するのが困難になる。MCL に感染した細胞は、典型的または芽球性の 2 つの主な細胞学的変異体で、結節状またはびまん性のパターンで増殖する。典型的な症例は、不規則な核を持つ小型から中型の細胞である。芽球性 (別名ブラストイド) 変異体は、中型から大型の細胞でクロマチンが細かく分散しており、より攻撃的な性質を持つ。^[16]腫瘍細胞はリンパ節や脾臓を含むリンパ系に蓄積し、役に立たない細胞が最終的に系の機能不全を引き起こす。MCL は骨髄の正常細胞を置き換えることもあり、これにより正常な血球産生が阻害される。^[17]

病歴および身体検査により、マントル細胞リンパ腫と一致する兆候および症状がいくつか明らかになる場合があります。関与する組織 (リンパ節、骨髄、消化管、脾臓、その他の部位など) の生検では、MCL の特徴的な組織病理学的変化が示されます。生検では MCL の明確な増殖パターンが見られ、これにはびまん型、結節型、マントル帯リンパ腫、原位マントル細胞リンパ腫が含まれます。^[7]びまん型増殖パターンでは、リンパ節全体にリンパ腫細胞がびまん的に増殖し、リンパ節の構造が消失します。^[7]結節型では、リンパ節に MCL 細胞の大きな結節がありますが、胚中心は観察されません。^[7]マントル帯の拡大を伴う MCL では、リンパ腫細胞が正常な胚中心の周囲のマントル帯の拡大を引き起こします。^[7]また、原位 MCL では、リンパ腫細胞は拡大することなくマントル帯内に収まっています。^[7]組織学的には、古典的MCLのリンパ腫細胞は、細胞質が乏しく、クロマチンが凝集し、核裂が顕著で核小体が見えない小型から中型のリンパ球として特徴付けられます。^[7]細胞学的サブタイプがあり、芽球型サブタイプは、丸い核と細かいクロマチン、いくつかの明瞭な核小体が特徴です。^[7]多形性サブタイプは、核の大きさと形が異なり、一部は分裂した形をしています。^[7] MCLの芽球型と多形性サブタイプは、より攻撃的な経過をたどります。^[7]

MCL で見られる最も一般的な B 細胞型は、胚中心前細胞 (まだ胚中心反応を起こしていない) であり、CD5、CD20、CD19陽性で、モノクローナルカッパおよびガンマ軽鎖を伴うIgMおよびIgD を発現しています。 ^[18] CD23およびCD200 は通常陰性で、サイクリン D1 (細胞周期のG1 期からS 期への移行を制御する細胞周期調節タンパク質) は、MCL で典型的に過剰発現しています。^[18] SOX11 (細胞生存に関与する遺伝子を制御する転写因子) も、MCL で特徴的に過剰発現しています。^{[18]細胞増殖マーカーである}Ki-67 が上昇している場合 (発現率が 30% を超える場合)、MCL の進行が進行すると考えられます。^[18]

蛍光in situハイブリダイゼーション法を用いた染色体評価では、MCL症例の90～95%にみられる特徴的な染色体転座t(11;14)(q13;q32)が認められます。^{[18]リンパ節外または遠位部の病変の有無を評価するには、}コンピュータ断層撮影(CT)または陽電子放出断層撮影-コンピュータ断層撮影法による画像診断が必要です。^[18]

MCLで中枢神経系の障害が疑われる場合は、脳と脊椎のMRI検査が行われます。 ^[18]また、MCLの40～80%は診断時に消化管障害を呈するため、内視鏡検査（大腸内視鏡検査および食道胃十二指腸内視鏡検査（EGD））と生検も診断に役立ちますが、MCLの診断に必ずしも必要なわけではありません。^[18]

多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、形質細胞白血病の少数の症例でもt(11;14)(q13;q32)転座がみられることがあるため、診断が複雑になることがある。^[18] MCLの一部の症例は非定型であるため、診断がさらに複雑になることがある。これらのまれなサブタイプには、CD10陽性MCL、CD5陰性MCL、サイクリンD1陰性MCL、CD200陽性MCL、SOX-11陰性MCL、CD23陽性MCLなどがある。^[18]サイクリンD1陰性MCLサブタイプは通常、サイクリンD2、サイクリンD3 、またはサイクリンEの過剰発現を介してリンパ腫形成を引き起こし、これも細胞周期の亢進を引き起こし、MCLの主なサイクリンD1変異体と同様の予後となる。^[7]

ルガーノ病期分類システムとアナーバー病期分類システムは、病気の病期を分類するために一般的に使用されている2つの臨床病期分類基準であり、治療、予後、救済療法に関する決定を下すことができます。^[18]

MCL の治療には実証された標準治療はなく、最適な治療方法について専門家の間でもコンセンサスが得られていません。^[19]多くの治療法が利用可能であり、良好な反応率が得られることが多いのですが、化学療法後、患者はほぼ必ず病気が進行します。再発するたびに治療が難しくなり、再発は一般的に早くなります。2023 年現在、MCL は治癒不可能ですが、一部の患者は最初の診断から何年も生きることができます。^[5]再発を治療する治療法は利用可能であり、新しいアプローチがテストされています。前述の要因により、多くの MCL 患者は最新の治療を受けるために臨床試験に参加します。英国の専門治療センターでの調査では、病院で治療を受けた患者の合計 58.7% が少なくとも 1 つの臨床試験に参加していました。^[20]実際、これは患者のケアチームが最新の進歩にアクセスできるようにするために推奨している可能性があります。^[9]

一般的に使用されている治療法には、化学療法、免疫療法、放射免疫療法、生物学的製剤の4つのクラスがあります。治療の段階は一般的に、第一選択、診断後、強化、第一選択反応後（寛解を延長するため）、再発です。再発は通常、複数回経験されます。^[21]

化学療法は第一選択治療として広く使用されており、副作用のため再発時には繰り返されないことが多い。最初の再発時には代替化学療法が使用されることがある。第一選択治療では、リツキシマブを併用したCHOPが最も一般的な化学療法であり、外来患者にIV投与されることが多い。副作用（主に血液学的）が大きいより強力な化学療法はHyperCVADであり、病院でリツキシマブと併用され、一般的にはより健康な患者（65歳以上の患者もいる）に投与されることが多い。HyperCVADは人気が高まっており、特にリツキシマブと併用すると有望な結果を示している。高齢（65歳以上）の患者にも使用できるが、ベースラインのベータ2MG血液検査が正常だった場合にのみ効果があると思われる。CHOPレジメンよりも完全寛解（CR）と無増悪生存率（PFS）が優れている。それほど強力でない選択肢は、リツキシマブと併用したベンダムスチンである。^[22]

第二選択治療には、フルダラビンとシクロホスファミドおよび/またはミトキサントロン（通常はリツキシマブと併用）の併用が含まれる。クラドリビンとクロファラビンは、MCLで研究されている他の2つの薬剤である。古い薬剤を使用する比較的新しいレジメンはPEP-Cであり、これは比較的少量のプレドニゾン、エトポシド、プロカルバジン、およびシクロホスファミドを経口投与するもので、再発患者に有効であることが証明されている。ジョン・レナード博士によると、PEP-Cには抗血管新生特性がある可能性があり、^{[23] [24]}彼と彼の同僚は進行中の薬物試験でそれをテストしている。^[25]

もう一つのアプローチは、非常に高用量の化学療法を使用することで、全身照射（TBI）と組み合わせて、病気の証拠をすべて破壊しようとするものである。これの欠点は、患者の免疫系全体が破壊され、自己幹細胞移植または適合ドナー（同種幹細胞移植）のいずれかを使用して、新しい免疫系を移植（造血幹細胞移植）して救済する必要があることである。 2007年12月の米国血液学会（ASH）会議で、北欧リンパ腫グループの会長であるクリスチャン・ガイスラーは、臨床試験の結果によると、マントル細胞リンパ腫は、病気の初発時に治療した場合、非常に強力な化学免疫療法とそれに続く幹細胞移植で治癒できる可能性があると主張した^[ 26] 。^{[27] [28]}

これらの結果は、欧州マントル細胞リンパ腫ネットワークの大規模試験によって確認されているようで、モノクローナル抗体と高用量シタラビンを含む導入療法に続いて自家幹細胞移植を行うことが、約65歳までのMCL患者の標準治療になるべきであることを示している。^{[29] [30]}

2013年4月に発表された研究では、未治療の低悪性度リンパ腫患者の場合、無増悪生存期間の延長と毒性作用の減少により、ベンダムスチンとリツキシマブの併用がR-CHOPよりも好ましい第一選択治療法として考えられることが示されました。^[31]

免疫療法では、リツキシマブモノクローナル抗体の使用が主流であり、リツキサン（または欧州とオーストラリアではマブセラ）という商品名で販売されている。リツキシマブは単剤としてもMCLに対して良好な活性を示す可能性があるが、通常は化学療法と組み合わせて投与され、反応期間が延長される。放射性分子と組み合わせたモノクローナル抗体の新しいバリエーションがあり、^放射免疫療法として知られている。これら^には、ゼバリンやベクサールなどがある。リツキシマブは、少数の患者でサリドマイドと組み合わせて使用​​され、ある程度の効果が得られている。^[32] これらの抗体ベースの「受動」免疫療法とは対照的に、「能動」免疫療法の分野では、患者の免疫系を活性化して、患者自身の腫瘍細胞を特異的に排除しようとする。能動免疫療法の例には、がんワクチン、養子細胞移植、およびワクチン接種と自家幹細胞移植を組み合わせた免疫移植などがある。 2023年現在、能動免疫療法は標準治療ではないが^[5]、多数の臨床試験が進行中である。^{[33] [34] [35]}

2つのブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（BTKi）、1つは2013年11月にイブルチニブ（ブランド名Imbruvica、Pharmacyclics LLC）、もう1つは2017年10月にアカラブルチニブ（ブランド名Calquence、AstraZeneca Pharmaceuticals LP）がマントル細胞リンパ腫の治療薬として米国で承認されました。^[36]しかし、これらの薬剤は有益であるにもかかわらず、その持続期間は短く、患者は通常再発します。^[5]

2019年11月、ザヌブルチニブ（ブルキンサ）は、少なくとも1回の治療歴を持つマントル細胞リンパ腫の成人患者の治療薬として米国で承認されました。^[37]

ピルトブルチニブ（ジェイピルカ）は2023年1月に米国で医療用として承認されました。^[38]

ブレクサカブタゲン・オートロイセル（テカルタス）は、再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫の成人の治療を適応症として、2020年7月に米国で医療用として承認されました。^{[39] [40] [41]}欧州連合では2020年12月に医療用として承認されました。^[42]

ブレキサカブタゲンオートロイセルの各投与は、リンパ腫と戦うためにレシピエント自身の免疫システムを使用して作成されたカスタマイズされた治療です。^[39]レシピエントのT細胞（白血球の一種）が収集され、リンパ腫細胞を標的にして殺傷するのを促進する新しい遺伝子を含むように遺伝子組み換えされます。^[39]これらの組み換えられたT細胞は、その後、レシピエントに注入されます。^[39]

^{マントル細胞リンパ腫（ MCL} ）における最近の臨床的^{進歩により}、標準治療アルゴリズムが変革しました。第一線のリツキシマブ併用療法、若年患者における高用量シタラビンベースの導入療法、さらに最近では^再発時のブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤は、いずれも臨床試験で生存率の向上が実証されています（Wang et al., 2013; Eskelund et al., 2016; Rule et al., 2016）。過去15年間で、^{これらの治療法は徐々に臨床診療に根付いており、実際のデータでは患者の生存率の対応する改善が}観察されています（Abrahamsson et al., 2014; Leux et al., 2014）。^[43]

MCLの全体的な5年生存率は、一般的に50% ^[44] (進行期MCL) から70% ^[45] (限局期MCL) です。

MCL患者の予後は問題があり、ほとんどの患者が進行期にあるため指標はうまく機能しません。^[9]悪性B細胞はリンパ系を自由に移動できるため、診断時にはほとんどの患者がステージIIIまたはIVであるため、ステージ分類はあまり役に立ちません。MCLの予後はステージ分類に大きく影響されず、転移の概念は実際には当てはまりません。^[46]

マントル細胞リンパ腫国際予後指標（MIPI）は、ドイツ/ヨーロッパで行われた一連の臨床試験で治療を受けた進行期MCL患者455人のデータ セットから導き出されました。評価可能な集団のうち、約18%が最初の寛解時に高用量療法と幹細胞移植による治療を受けました。MIPI は、患者を3つのリスク グループに分類できます。低リスク（中央値32か月の追跡調査後、中央値生存率に到達せず、5年OS率60%）、中リスク（中央値生存率51か月）、高リスク（中央値生存率29か月）です。モデルに含まれる4つの独立した予後因子に加えて、細胞増殖指数（Ki-67）も追加の予後関連性があることが示されました。Ki67 が利用できる場合は、生物学的MIPIを計算できます。^[47]

MCL は、境界を越えて脳に転移する可能性のある数少ない非ホジキンリンパ腫の 1 つですが、その場合でも治療が可能です。^{[医学的引用が必要]}

研究されてきた予後指標は数多くあるが、予後におけるその重要性や有用性については普遍的な合意はない。^[46]

Ki-67 は細胞が成熟する速度を示す指標であり、約 10% から 90% の範囲で発現します。パーセンテージが低いほど成熟速度が遅く、病気が進行しにくいことを意味します。Katzenberger らは、Ki-67 指数が異なる患者のサブセットについて、生存率と時間の関係をグラフ化しています。Ki-67 指数が 61% から 90% の場合、生存期間の中央値は約 1 年、Ki-67 指数が 5% から 20% の場合、生存期間の中央値は約 4 年であることを示しています。^[48]

MCL 細胞型は、主観的な方法で予後を予測するのに役立ちます。芽球型はより大きな細胞型です。びまん型はリンパ節に広がります。結節型はリンパ節に広がる小さな集合細胞群です。びまん型と結節型の挙動は似ています。芽球型は成長が速く、長期の寛解を得るのが困難です。時間の経過とともに、一部の非芽球型 MCL が芽球型に変化すると考えられていますが、このモデルでは、遺伝子変異の増加により細胞周期の制御が失われ、増殖率が上昇し、芽球型の特徴が現れるという仮定に基づいています。しかし、芽球型の特徴は一部の患者で初診時に頻繁に見られるのに対し、他の症例では病気の期間中、形態学的に安定した古典的な MCL のままです。^[49]ほとんどの芽球型患者の生存期間は短くなりますが、芽球型 MCL 患者の 25% が 5 年間生存するというデータもあります。^[49]これはびまん型よりも長く、結節型 (約 7 年間) とほぼ同じです。^{[医学的引用が必要]}

ベータ 2 ミクログロブリンは、主に移植患者に使用される MCL の別のリスク要因です。値が 3 未満の場合、自家 SCT の 6 年間の全生存率は 95% ですが、3 を超えると、自家 SCT の全生存率の中央値は 44% になります (Khouri 03)。これはまだ完全に検証されていません^{[いつ? ]}。^{[医学的引用が必要]}

非ホジキンリンパ腫患者における高レベルの乳酸脱水素酵素の検査は、何らかの理由で体の組織が破壊されたときに放出されるため有用である。これは非ホジキンリンパ腫を診断する唯一の手段として使用することはできませんが、他の方法で診断された患者の腫瘍負荷を追跡するためのマーカーです。正常範囲はおよそ140〜280 U/L ^[50]ですが、臨床的解釈は患者の症状によって異なります。

非ホジキンリンパ腫症例の6％はマントル細胞リンパ腫です。^[2] 2015年現在^{[アップデート]}、罹患男性と女性の割合は約4:1です。^[2]

• 原位マントル細胞リンパ腫
• 血液疾患のリスト

• Cohen JB、Zain JM、 Kahl BS (2017)。「マントル細胞リンパ腫に対する現在のアプローチ：診断、予後、および治療」。Am Soc Clin Oncol Educ Book。37 ( 37): 512–25。doi :10.1200/EDBK_175448。PMID 28561694  。
• Dreyling M、Ferrero S、Hermine O (2014 年 11 月)。「マントル細胞リンパ腫の管理方法」。白血病。28  ( 11 ) : 2117–30。doi : 10.1038/leu.2014.171。PMID 24854989。S2CID 22105743  。
• Schieber M、Gordon LI、Karmali R (2018)。「マントル細胞リンパ腫の最新概要と治療」。F1000Res . 7 : 1136. doi : 10.12688/f1000research.14122.1 . PMC  6069726 . PMID  30109020。