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| ブロモドメイン | |||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||
| シンボル | ブロモドメイン | ||||||||||
| パム | PF00439 | ||||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||||
| 頭いい | SM00297 | ||||||||||
| プロサイト | PDOC00550 | ||||||||||
| SCOP2 | 1b91 / スコープ / SUPFAM | ||||||||||
| 医療機器 | cd04369 | ||||||||||
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ブロモドメインは、ヒストンのN末端にあるようなアセチル化リジン残基を認識する約110アミノ酸のタンパク質ドメインです。ブロモドメインは、リジンのアセチル化の「リーダー」として、アセチル化リジン残基によって運ばれる信号を伝達し、それをさまざまな正常または異常な表現型に変換する役割を担っています。[2]ブロモドメインの親和性は、複数のアセチル化部位が近接して存在する領域で高くなります。この認識は、タンパク質とヒストンの関連とクロマチンのリモデリングの前提条件となることがよくあります。ドメイン自体は、すべてαタンパク質フォールドを採用しています。これは、アセチルリジンを認識する疎水性ポケットを形成する可変長のループ領域によってそれぞれが分離された4つのαヘリックスの束です。 [1] [3]
発見
ブロモドメインは、ショウジョウバエ遺伝子Brahma / brmを研究していたジョン・W・タムクンとその同僚によって新しい構造モチーフとして特定され、転写活性化に関与する遺伝子との配列類似性を示した。[4] 「ブロモドメイン」という名前は、このドメインとBrahmaとの関係に由来しており、化学元素臭素とは無関係である。
ブロモドメイン含有タンパク質
ブロモドメイン含有タンパク質は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性やクロマチンリモデリングから転写の媒介や共活性化まで、多岐にわたる機能を持ちます。2015年に知られている43種のうち、11種は2つのブロモドメインを持ち、1種のタンパク質は6つのブロモドメインを持っていました。[2]ブロモドメイン含有タンパク質の調製、生化学分析、構造決定については詳細に説明されています。[5]
臭素および末端外ドメイン（BET）ファミリー
ブロモドメインファミリーのよく知られた例としては、BET（ブロモドメインおよび末端外ドメイン）ファミリーが挙げられる。このファミリーのメンバーには、BRD2、BRD3、BRD4、BRDTなどがある。[6]
他の
しかし、 ASH1Lなどのタンパク質にもブロモドメインが含まれています。BRDタンパク質の機能不全は、ヒト扁平上皮癌やその他の癌などの疾患に関連しています。[7] EP300やPCAFなどのヒストンアセチルトランスフェラーゼには、アセチルトランスフェラーゼドメインに加えてブロモドメインがあります。[8] [9] [10]
BET ファミリーの一部とは見なされていない (ただし、ブロモドメインを含む) のは、 BRD7とBRD9です。
ヒトの病気における役割
ブロモドメインが、調節不全の細胞アセチロームを疾患表現型に変換する役割は、最近、小分子ブロモドメイン阻害剤の開発によって明らかになりました。この画期的な発見により、ブロモドメイン含有タンパク質が、癌生物学、炎症[11]、多発性硬化症の再髄鞘形成[2]において重要な役割を果たしていることが強調されました。
BETファミリーのメンバーは、ヒトの癌[12] [13]と多発性硬化症[14]の両方の標的として関与していることが示唆されています。BET 阻害剤は、複数の癌の前臨床モデルで治療効果を示しており、現在米国で臨床試験が行われています。[15]多発性硬化症への応用はまだ前臨床段階にあります。
非BETブロモドメインタンパク質BRD7およびBRD9の小分子阻害剤も開発されている。[16] [17]
参照
参考文献
- ^ ab PDB : 1e6i ;オーウェン DJ、オルナギ P、ヤン JC、ロウ N、エヴァンス PR、バラリオ P、ノイハウス D、フィレティチ P、トラバース AA (2000 年 11 月)。 「ヒストンアセチルトランスフェラーゼ gcn5p のブロモドメインによるアセチル化ヒストン H4 の認識の構造的基盤」。エンボ J . 19 (22): 6141–9。土井：10.1093/emboj/19.22.6141。PMC 305837。PMID 11080160。
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