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原発性精巣びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（PT-DLBCL）は、精巣びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、または精巣のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫とも呼ばれ、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の亜型です。DLBCLは、 B細胞悪性腫瘍の大規模で多様なグループであり、大多数（約85%）は、特定不能のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL、NOS）に分類されます。PT-DLBCLは、DLBCL、NOSの亜型であり、片方の精巣、まれに両方の精巣に発生します。DLBCLの他の亜型やサブタイプは、他の組織の原発部位から精巣に転移することで精巣に影響を及ぼすことがあります。PT-DLBCLは、精巣で発生し、その後他の部位に転移する可能性があるという点で、これらの他のDLBCLとは異なります。[ 1 ]
PT-DLBCLのB細胞は、通常、適応免疫系の液性免疫成分で機能する悪性リンパ球であり、例えば、侵入病原体に結合して中和する抗体を分泌します。[ 1 ] PT-DLBCL症例の約75%では、これらの悪性B細胞は「胚中心B細胞」と区別するために「活性化B細胞」と呼ばれます。DLBCLはどちらのタイプのB細胞も関与する可能性がありますが、活性化B細胞が関与するDLBCLのさまざまな形態とサブタイプは、胚中心B細胞が関与するものよりも攻撃性が高く、異なる治療が必要になる場合があります。[ 2 ]
精巣で発生するリンパ腫、すなわち原発性精巣リンパ腫（PTL）はまれなリンパ腫であり、すべての非ホジキンリンパ腫の1～2％ 、すべての精巣悪性腫瘍の5％を占めます。PT-DLBCLはPTLの中で最も一般的な形態であり、[ 3 ]すべてのPTL症例の85％以上を占めています。[ 4 ]その他のPTLの形態には、精巣マントル細胞リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫（鼻型）、末梢性T細胞リンパ腫、アクチビン受容体様キナーゼ1陰性未分化大細胞リンパ腫、小児型濾胞性リンパ腫などがあります。[ 4 ]一部のヨーロッパの研究者は、PT-DLBCLと後者のリンパ腫のほとんどを「精巣の非ホジキン原発性リンパ腫」と呼ばれるリンパ腫グループにまとめています。[ 5 ] [ 6 ]
小児型濾胞性リンパ腫を除くすべてのPTLは、非常に悪性度の高い腫瘍である[ 4 ]。PT -DLBCLもこの規則の例外ではなく、精巣で発生し、しばしば対側（つまり罹患していない）精巣、中枢神経系、その他の部位に広がり、治療後に再発することが多い[ 7 ] 。その結果、この疾患の5年原因特異的生存率は約60%に過ぎない[ 1 ] 。免疫療法薬であるリツキシマブを標準的な化学療法プロトコルに追加することで、この疾患のほとんどの症例の治療がいくらか改善された[ 7 ] 。さらに、臨床試験では、PT-DLBCLの治療だけでなく、再発予防のための新しい薬剤が試験されている[ 2 ] 。
PT-DLBCLは、60歳以上の男性における最も一般的な精巣がんの形態です。[ 2 ]通常、この年齢層（中央値約65歳、範囲10～96歳）で発症し、片方の精巣または約6%の症例で両方の精巣に無痛性の精巣腫瘤または腫脹として現れます。[ 1 ] PT-DLBCLは、両方の精巣に疾患が現れる最も一般的な精巣がんです。[ 8 ]罹患者の約30～40%は、透明な液体の蓄積による精巣の肥大である陰嚢水腫と同時に発症します。 [ 9 ]腫瘍は一般的に急速に大きくなり、局所的に精巣上体、精索、陰嚢皮膚、および/または所属リンパ節に浸潤し、鋭い陰嚢痛を引き起こすことがあります。約 10% [ 1 ]から 33% [ 9 ]の患者に、発熱、寝汗、体重減少などのB 症状がみられます。初期の臨床検査では、症例の 3 分の 1 で血清乳酸脱水素酵素レベルの上昇が認められます。 [ 1 ]約 80% の患者は、局所性のAnn Arbor ステージ Iまたは局所進行性のAnn Arbor ステージ II の疾患を呈します。残りの約 20% の症例は、腹部リンパ節、鼻咽頭および口腔咽頭を囲むWaldeyr のリンパ組織の輪、対側の精巣、皮膚、肺[ 9 ]、そして最も深刻な場合は脳または脊髄の実質および/または軟膜に広がった播種性のAnn Arbor ステージIII または IV の疾患を呈します。 [ 7 ]
PT-DLBCLは、血液精巣関門の内側にある免疫特権部位である精巣で発生します。免疫特権部位は、がん細胞に発現する異常抗原など、そこに発生する異常抗原が免疫監視システムの発達抑制作用や増殖抑制作用を引き起こさない聖域です。[ 7 ] PT-DLBCLは、片側の精巣で発生した後、中枢神経系や反対側の精巣などの他の免疫特権部位に広がることが多いため、この疾患の発生や進行は免疫攻撃を回避することに依存しているようです。さらに、この疾患の腫瘍性B細胞は、免疫応答から逃れることをさらに可能にする特定の遺伝子の発現に異常を獲得します。β -2マクログロブリン遺伝子B2Mの機能喪失変異（症例の約17%）、NLRファミリーCARDドメイン含有5遺伝子NLRC5の不活性化変異（症例の10%）があります。また、18番染色体の長腕の13.1位と12番染色体の13,42位のDNA鎖のコピー数が増加し、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーAメンバー3遺伝子LILRA3の過剰発現につながる。これらの異常、およびおそらく他の未同定の遺伝子異常により、 PT-DLBCL症例の65%以上でMHCクラスIおよびMHCクラスIIタンパク質の完全な発現が失われる。MHCクラスIおよびIIタンパク質は、免疫細胞がそれらを認識して攻撃するために必要である。PT-DLBCLの腫瘍性B細胞は、それぞれプロアポトーシスリガンドPDL1およびPDL2の遺伝子であるCD274およびPDCD1LG2の増加および増幅も示す。これらのリガンドタンパク質の過剰発現は、さまざまな細胞型の免疫応答を阻害する。[ 8 ]
PT-DLBCLの腫瘍細胞は、CDKN2A遺伝子の片方または両方のコピーに欠失があり、ゲノム不安定性、すなわち他の遺伝子異常の獲得率の高さにつながる可能性があります。これらの細胞はまた、次の遺伝子に変異を獲得しています。1 ) MYD88遺伝子（約83%）、PIM1および/またはPIM2遺伝子（約73%）、CARD11遺伝子（約16%）、TNFAIP3遺伝子（3～15%）[ 8 ] 、およびNFKBIZ遺伝子（約40%）[ 2 ]。これらのいずれも、NF-κBシグナル伝達経路の過剰活性化につながり、それによって細胞の生存期間を延長する可能性があります。2 ) CD79B遺伝子（約50%）は、B細胞受容体シグナル伝達経路の過剰活性化につながり、それによって細胞の増殖と生存を刺激する可能性があります。[ 8 ] 3) AKT1、AKT2、およびPIK3CBの遺伝子。これらのいずれも、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路の過剰活性化、ひいては過剰な細胞増殖と生存につながる可能性がある。4 ) MYC遺伝子（症例の約15%）は、細胞増殖の増加につながる可能性がある。5 ) BCL2遺伝子（症例の約10%）は、細胞生存期間の延長につながる。[ 2 ]
これらのデータは、PT-DLBCLでは、免疫特権のある精巣環境に隔離されたB細胞が、遺伝的不安定性（すなわち、より多くの遺伝的異常の発生）を促進し、免疫系からさらに逃れ、増殖、生存、およびその他の悪性化を促進する主要なシグナル伝達経路を調節不全にする一連の遺伝子異常を獲得することを示唆している。これらの遺伝子異常と調節不全のシグナル伝達経路の一部は、この疾患の治療の潜在的な標的である。[ 2 ] [ 8 ]
PT-DLBCLの診断は、腫瘍から採取した生検サンプルの組織学的検査、すなわち顕微鏡的解剖学的検査に依存します。これらの腫瘍のほとんどは大きく、例えば約6センチメートルで、中型から大型のリンパ系腫瘍B細胞[ 10 ]が中心芽細胞[ 1 ]に似ており、びまん性に浸潤して関与組織の構造を破壊しています[ 8 ] 。非悪性T細胞リンパ球は悪性B細胞と混在しており、多数存在する場合（すなわち有核細胞の15%以上）は予後が良好であることを示唆する可能性があります[ 10 ] 。これらの腫瘍細胞は、 CD19、CD20、CD22、CD79aなどのさまざまなB細胞マーカータンパク質を発現します。また、CD10 (症例の 30～60%)、IRF4 (症例の 35～65%)、核BCL6 (症例の 60～90%) を発現することもあります。[ 2 ]約 80% の症例は、 MYC遺伝子とBCL2遺伝子のタンパク質産物であるcMYC と Bcl-2 をそれぞれ「二重発現」しています。[ 8 ] Ki-67 染色検査により、これらの細胞は急速に増殖していることがわかっています。[ 9 ]少なくとも 75% の症例では、これらの悪性細胞は、胚中心 B 細胞 (GBC) ではなく、非胚中心活性化 B 細胞 (ABC) のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 ( DLBCL, NOS の変異型) に分類できます。[ 2 ]これらの細胞の蛍光in situハイブリダイゼーション、DNAシーケンス、およびその他の遺伝子解析は、上記の病態生理のセクションで詳述されている遺伝子関連の異常を特定するために使用できます。[ 2 ] [ 8 ]この腫瘍は精巣を超えて広がり、精巣外部位で再発する傾向があるため（次のセクションを参照）、すべての患者は病期を検査する必要があります。[ 2 ]一般的に、この病期分類には、陽電子放出断層撮影、コンピュータ断層撮影、または磁気共鳴画像法、腰椎穿刺（すなわち脊髄穿刺）による脳脊髄液の検査が含まれます。脊髄穿刺で悪性B細胞の存在を確認する[ 2 ]、これらの検査が陰性の場合、骨髄検査で悪性B細胞の存在を確認する[ 11 ] 。
PT-LBCLは、DLBCL, NOSのほとんどの症例で使用されるCHOP療法で主に治療されてきました。この療法は、3種類の化学療法薬（シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン、オンコビン）とグルココルチコイド（プレドニゾンまたはプレドニゾロン）から構成されています。[ 12 ]この療法により、50%を超える完全寛解率、 [ 6 ] 5年全生存期間および無増悪生存期間の中央値はそれぞれ49ヶ月および96ヶ月、5年時点での原因特異的生存率は約60%に達しました。 [ 1 ]しかし、この療法では疾患再発率が高く、中枢神経系の再発は5年後および10年後にそれぞれ20%および35%の症例で発生し、対側の精巣の再発は10～15年後に5～35%の症例で発生しました。[ 6 ]最近では、免疫療法薬であるリツキシマブがCHOP化学療法レジメンに追加され、R-CHOP化学免疫療法レジメンが形成されました。[ 2 ]リツキシマブは、例えばB細胞上のCD20タンパク質に結合するモノクローナル抗体であり、それによって宿主の適応免疫系による攻撃の標的となります。[ 13 ]リツキシマブの追加により、ほとんどすべての形態のDLBCLにおいてCHOPレジメンの治療効果が向上しましたが、PT-DLBCLでは、血液脳関門を相当量通過しないため中枢神経系の関与を治療または予防できないことから、効果がやや低くなっています。[ 2 ]その結果、PT-DLBCLに対する現在の推奨事項には、1) R-CHOPレジメンが含まれます。[ 7 ] 2) 血液脳関門を通過する薬剤である高用量メトトレキサートによる全身療法、または高用量全身メトトレキサートに耐えられない場合は髄腔内（すなわち中枢神経系の脊髄液に直接注入される）メトトレキサート； [ 2 ]および3)対側精巣への放射線療法。 [ 7 ] [ 11 ] 初診時に中枢神経系が侵されている症例には、R-CHOP療法に高用量の静脈内および髄腔内メトトレキサートを併用することが推奨されます。リンパ腫性髄膜炎の症例には、R-CHOP療法にシタラビンを併用することが推奨されます。また、心機能が変化し、心毒性のあるヒドロキシドキソルビシンに耐えられない患者には、R-CEOP療法（ヒドロキシドキソルビシンの代わりにエトポシドを使用）が推奨されます。[ 14 ]
PT-DLBCL における中枢神経系再発の発生率をメトトレキサート療法が減少させるかどうかは明らかではないため、[ 7 ] R-CHOP レジメンに髄腔内リポソームシタラビンと全身中用量メトトレキサートを併用し、局所放射線療法を行う治療法の実現可能性と毒性を判定する第 II 相非比較臨床試験が完了したばかりである。[ 15 ]この研究の結果、特に中枢神経系への関与に関する結果が待たれている。[ 6 ]他の臨床研究では、イブルチニブ（B細胞受容体シグナル伝達を阻害し、B細胞のアポトーシス、すなわち死を引き起こす）[ 2 ] 、レナリドミド（作用機序は不明）、PDLIの作用を阻害するモノクローナル抗体（例：アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはペムブロリズマブ）、またはNF-κBまたはPI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路を阻害する薬剤（例：コパンリシブ、ONC210、アカラブルチニブ、およびTAK659）[ 16 ]をR-CHOP療法に追加することで、様々な形態のリンパ腫における中枢神経系の関与を予防または治療できるかどうか、したがってPT-DLBCLに有用であるかどうかを判断しようとしている。[ 2 ]