構造
BAX遺伝子は、Bcl-2タンパク質ファミリーの中で最初に同定されたプロアポトーシスメンバーです。[ 7 ] Bcl-2ファミリーメンバーは、Bcl-2相同性（BH）ドメイン（BH1、BH2、BH3、BH4と命名）と呼ばれる4つの特徴的な相同性ドメインのうち1つ以上を共有し、ヘテロ二量体またはホモ二量体を形成できます。 [ 7 ] [ 8 ]これらのドメインは9つのαヘリックスで構成され、疎水性αヘリックスのコアが両親媒性ヘリックスに囲まれ、膜貫通C末端αヘリックスがミトコンドリア外膜（MOM）に固定されています。α2のC末端からα5のN末端、およびα8のいくつかの残基に沿って形成された疎水性溝は、活性型で他のBAXまたはBCL-2タンパク質のBH3ドメインに結合します。タンパク質の不活性型では、溝が膜貫通ドメインに結合し、膜結合タンパク質から細胞質タンパク質へと変化します。α1およびα6ヘリックスによって形成されるより小さな疎水性溝は、タンパク質の主溝とは反対側に位置しており、BAX活性化部位として機能する可能性があります。[ 9 ]
BAX遺伝子のオルソログは、完全なゲノムデータが利用可能なほとんどの哺乳類で同定されている。 [ 10 ]
臨床的意義
BAXの発現は腫瘍抑制タンパク質p53によって上方制御され、BAXはp53を介したアポトーシスに関与することが示されている。p53タンパク質は転写因子であり、細胞のストレス応答の一部として活性化されると、BAXを含む多くの下流標的遺伝子を制御する。野生型p53は、 BAXのコンセンサスプロモーター配列を利用したキメラレポータープラスミドの転写を、変異型p53の約50倍上方制御することが示されている。したがって、p53は主要な転写因子として、生体内でBAXのアポトーシス機能を促進する可能性が高い。しかし、p53はアポトーシスにおいて転写非依存的な役割も担っている。特に、p53はBAXと相互作用し、BAXの活性化とミトコンドリア膜への挿入を促進する。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]
BH3模倣薬であるABT-737などのBAX活性化薬は、がん細胞にアポトーシスを誘導することで抗がん治療薬として有望視されている。[ 9 ]例えば、HA-BADとBCL-xLの結合とそれに伴うBAX:BCL-xL相互作用の阻害は、ヒト卵巣がん細胞におけるパクリタキセル耐性を部分的に逆転させることがわかっている。[ 23 ]一方、虚血再灌流障害や筋萎縮性側索硬化症などの病態における過剰なアポトーシスは、BAX阻害薬によって改善される可能性がある。[ 9 ]
相互作用
アポトーシスに関与するシグナル伝達経路の概要。Bcl-2関連Xタンパク質は、以下のタンパク質と相互作用することが示されている。
参考文献
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外部リンク
- Human BAX genome location and BAX gene details page in the UCSC Genome Browser.
- Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q07812 (Human Apoptosis regulator BAX) at the PDBe-KB.
- Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q07813 (Mouse Apoptosis regulator BAX) at the PDBe-KB.
