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スルファチドは、3-O-スルホガラクトシルセラミド、SM4、または硫酸化ガラクトセレブロシドとしても知られ、スルホ脂質の一種で、具体的には硫酸基を含む糖脂質であるスルホ糖脂質の一種です。[1]スルファチドは主に小胞体で合成され、ゴルジ体でセラミドがガラクトセレブロシドに変換され、その後硫酸化されてスルファチドになります。ミエリン鞘に存在するすべてのガラクト脂質のうち、5分の1がスルファチドです。スルファチドは主に、中枢神経系のオリゴデンドロサイトと末梢神経系のシュワン細胞によって生成されるミエリン細胞膜の細胞外リーフレットに存在します。しかし、スルファチドは真核生物の多くの細胞の細胞膜の細胞外葉にも存在します。[2]
スルファチドは多機能分子であるため、複数の生物学的領域で使用できます。膜成分であることに加えて、スルファチドは、タンパク質輸送、細胞の凝集と接着、神経可塑性、記憶、およびグリア細胞と軸索の相互作用で機能します。スルファチドは、神経系、免疫系、インスリン分泌、血液凝固、ウイルス感染、および細菌感染を含むいくつかの生理学的プロセスとシステムでも役割を果たします。その結果、スルファチドは、腎臓組織、癌細胞/組織、赤血球と血小板の表面、免疫系のCD1 ad細胞、多くの細菌細胞、いくつかのウイルス、ミエリン、ニューロン、およびアストロサイトに関連し、結合でき、および/または存在します。
スルファチドの異常な代謝や発現の変化は、異染性白質ジストロフィー、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経病理を含むさまざまな病理とも関連しています。スルファチドは、糖尿病、癌の転移、 HIV-1、インフルエンザAウイルス、C型肝炎、ワクシニアウイルスなどのウイルスとも関連しています。さらに、スルファチドの過剰発現は、てんかんや聴原性発作、および神経系の他の病理学的状態と関連付けられています。
過去および現在進行中の研究により、スルファチドの多くの生物学的機能とその多くの意味、およびスルファチドに関連する病理が解明され続けています。ほとんどの研究ではマウスモデルが使用されていますが、マディン・ダービー犬腎臓細胞やCOS-7細胞など、異種発現システムも使用されています。[2] [3]
歴史
スルファチドは、ヒトの脳から単離された最初の硫酸糖脂質である。1884年にヨハン・ルートヴィヒ・ヴィルヘルム・トゥディヒムが「脳の化学構成に関する論文」を出版した際に、スルファチドと名付けられた。[1]もともと、1933年にブリックスが、スルファチドにはアミド結合脂肪酸と4-スフィンゲニンが含まれており、スルファチドの硫酸はガラクトースのC6位に結合していると考えられていることを初めて報告した。[3] [4]これは1955年にタンハウザーとシュミットによって再び支持されたが、ガス液体クロマトグラフィーにより、山川民夫は硫酸が実際にはガラクトースのC6位ではなくC3位に結合していることを発見した。[4]こうして、1962年に山川はスルファチドの正しい化学構造を完成させた。[5]
合成と分解
スルファチドの合成は、UDP-ガラクトースと2-ヒドロキシ化または非ヒドロキシ化セラミドとの反応で始まる。この反応はガラクトシルトランスフェラーゼ（CGT）によって触媒され、ガラクトースがUDP-ガラクトースから2-ヒドロキシ化、または非ヒドロキシ化セラミドに転移される。[1]この反応は小胞体の内腔側葉で起こり、最終産物はGalCer、またはガラクトセレブロシドであり、これはその後ゴルジ体へ輸送される。[1] [2]ここで、GalCerは3'-ホスホアデノシン-5'-ホスホ硫酸（PAPS ）と反応してスルファチドを生成する。この反応はセレブロシドスルホトランスフェラーゼ（CST）によって触媒される。[1] CSTはゴルジ体に存在するホモ二量体タンパク質である。[1] CST、CGT、またはその両方を欠損したマウスモデルはスルファチドを生成できないことが実証されており、CSTとCGTはスルファチド合成に必要な成分であることが示唆されている。 [2]
スルファチドの分解はリソソームで起こる。ここで、アリルスルファターゼAが硫酸基を加水分解する。[1]しかし、この反応を行うためには、サポシンBなどのスフィンゴ脂質活性化タンパク質が存在する必要がある。 [2]サポシンBは膜からスルファチドを抽出し、アリルスルファターゼAがスルファチドにアクセスできるようにする。 [1]次にアリルスルファターゼAが硫酸基を加水分解できる。スルファチドの蓄積は、リソソーム蓄積症である異染性白質ジストロフィーを引き起こす可能性があり、アリルスルファターゼAの欠陥が原因でスルファチドを分解できなくなることが原因である可能性がある。[2] [3]
スルファチドの生物学的機能
スルファチドは、神経系、免疫系、止血/血栓症など、多くの生物学的システムと機能に関与しています。また、スルファチドは腎臓でも小さな役割を果たすことが示されています。
神経系
スルファチドは神経系の主要成分であり、末梢神経系と中枢神経系の両方のミエリン鞘に高濃度で含まれています。ミエリンは通常約70〜75％の脂質で構成されており、スルファチドはこの70〜75％のうち4〜7％を占めています。[2]スルファチドが欠乏していても、ミエリン鞘は軸索の周囲に生成されますが、スルファチドが欠乏すると、側方ループとランビエ絞輪の一部が乱れるため、ミエリン鞘は適切に機能しません。[5]そのため、スルファチドが欠乏すると、筋力低下、震え、運動失調につながる可能性があります。[5]
スルファチドのレベルの上昇は、シュワン細胞、オリゴデンドロサイト、アストロサイト、マクロファージ、ニューロンにおけるスルファチドの蓄積の結果としてミエリンの進行性の喪失につながる異染性白質ジストロフィーとも関連している。[1] [2]スルファチドのレベルの上昇は、てんかんや聴原性発作（音によって誘発される発作） とも関連付けられており、血清中の抗スルファチド抗体のレベルの上昇は、多発性硬化症やパーキンソン病と関連付けられている。[2]
分化するミエリン鞘
上で述べたように、スルファチドは主に神経系のオリゴデンドロサイトとシュワン細胞に存在します。オリゴデンドロサイトが分化しているとき、スルファチドは未熟なオリゴデンドロサイトで初めて明らかになります。[1] しかし、研究では、スルファチドは単に膜の構造成分である以上の役割を果たしていることが示唆されています。[1]これは、髄鞘が軸索に巻き付く前にスルファチドが上方制御される、つまりスルファチドが増加するためです。また、セレブロシド硫酸基転移酵素（CST）欠損マウスの実験では、スルファチドがオリゴデンドロサイト分化の負の調節因子（阻害剤）として機能することが示されています。[1]そのため、さらなる研究で、スルファチドが欠乏するとオリゴデンドロサイトの分化が2～3倍増加することが実証されており、スルファチドがオリゴデンドロサイトの分化の負の調節因子または阻害剤として機能することを裏付ける証拠が示されています。[1]シュワン細胞では、髄鞘形成もスルファチドによって刺激されるようです。このような刺激は、以下の相互作用によって起こると考えられています。まず、スルファチドは細胞外マトリックスのテネイシンRまたはラミニンに結合し、次にグリア膜のF3やインテグリンなどのシグナル伝達分子に結合します。 [1]これにより、 c-src / fynキナーゼを介したシグナル伝達が発生します。具体的には、ラミニンα6β1インテグリンがfynキナーゼおよび接着斑キナーゼと複合体を形成し、シグナル伝達が可能になり、髄鞘形成が開始されます。[1]ラミニンへのスルファチドの結合はc-src / fynキナーゼの活性化と基底膜形成の開始も引き起こす。 [1]
スルファチドとミエリンとリンパ球タンパク質
スルファチドはミエリンとリンパ球タンパク質（MAL）とも関連しています。研究により、MALはスルファチドやその他のミエリンタンパク質や脂質を髄鞘形成膜に小胞輸送する役割を担っている可能性があることが示されています。 [3] MALはまた、スルファチドなどの脂質が脂質ラフトに安定化され、グリア細胞と軸索の接合部を安定化させる膜ミクロドメイン（構造と機能が異なる膜上の小さな領域）を形成すると考えられています。 [1]
グリア細胞と軸索の接合部とシグナル伝達
スルファチドはミエリンの維持とグリア細胞軸索シグナル伝達にも役割を果たすことが示されており、これは高齢のセレブロシド硫酸基転移酵素（CST）欠損マウスの研究で示唆されています。 [3]これらのマウスは、脊髄の空胞変性、ミエリンの未緻密化、および中程度の脱髄を示しました。[1] [3]これは、不適切なグリア細胞軸索シグナル伝達と傍節グリア細胞軸索接合部の接触と破壊により、ランヴィエ絞輪の軸索内のナトリウムおよびカリウムチャネルクラスターの不適切な配置と維持が起こるために起こります。[3] その結果、ランヴィエ絞輪のナトリウムチャネルクラスターの数が減少するため、Nav1.6ナトリウムクラスターの維持が損なわれます。[1]さらに、Kv1.2チャネルが傍節の位置から傍節近傍の位置に移動するため、これらのチャネルが損なわれます。これは、グリア細胞と軸索の接合部の重要な構成要素であるニューロファシン155とCasprクラスターの喪失とも関連している。 [1]
スルファチドは、末梢神経系のグリア細胞-軸索接合部にとっても重要である。セレブロシド硫酸基転移酵素（CST）欠損の末梢神経では、ランビエ絞輪が拡大した小胞で満たされた拡大した軸索突起を形成し、ニューロファシン155とCasprクラスターが減少するか存在しない。[1]パラノード接合部を形成するために、Casprとコンタクチンはニューロファシン155と複合体を形成する。[1]スルファチドは脂質ラフトにおけるニューロファシン155のリクルートメントと形成に関与している可能性があることが示されており、ニューロファシン155タンパク質クラスターはその後、Casprとコンタクチンを膜内に取り込み複合体を形成し、安定したグリア細胞-軸索接合部の形成を可能にする。[1]その結果、スルファチドはパラノードグリア-軸索接合部の維持に重要な役割を果たし、適切なグリア-軸索相互作用とシグナル伝達を可能にします。[1] [3]スルファチドはミエリン関連軸索伸長の阻害剤であることも示されており、少量のスルファチドがアストロサイトとニューロンで発見されており、これもグリア-軸索接合部におけるその重要性を示しています。[3]
異常なスルファチド発現
スルファチドの異常な発現は、いくつかの神経疾患に関連しています。前述のように、主要な神経疾患の1つは異染性白質ジストロフィーであり、これはスルファチドレベルの上昇によって引き起こされ、スルファチドの蓄積の結果としてミエリンの進行性の喪失につながります。 [2] [3]小脳の灰白質と上前頭葉のスルファチドレベルが高いことは、パーキンソン病に関連しています。[2]さらに、ニューロンへのスルファチドの蓄積は、マウスモデルで致命的であることが示された聴原性発作を引き起こします。[2]一方、大脳の灰白質と白質のスルファチドレベルの低下は、アルツハイマー病に関連しています。[2] [6]
免疫系
表面に抗原を提示する細胞の種類には以下のものがある: [3]
これらの異なる細胞タイプのそれぞれは、分化クラスター 1 分子(CD1)で発現しています。 [3] CD1分子には、a から e までの 5 つのサブタイプがあります。a から d のサブタイプは、スルファチドに結合することができます。[2] CD1a、CD1b、および CD1c サブタイプは、脂質抗原をT 細胞に提示し、CD1d細胞は脂質、糖脂質、およびリポタンパク質をナチュラル キラー T 細胞に提示します。CD1 a から c 細胞サブタイプは、T ヘルパー タイプ 1 およびタイプ 2 応答を開始し、細胞表面へのスルファチドの負荷を促進します。[3] CD1d細胞と相互作用する細胞サブタイプには、タイプ 1 ナチュラル キラー T 細胞とタイプ 2 ナチュラル キラー T 細胞の 2 種類があります。[2]タイプ 2 ナチュラル キラー T 細胞は、スルファチド/ CD1dテトラマーを認識できるため、さまざまな組織に特異的な形態のスルファチドによって活性化されます。スルファチドと反応する2型ナチュラルキラーT細胞は、自己免疫疾患や虚血再灌流からの保護に役立ちます。 [3]このような保護が可能なのは、スルファチドと反応する2型ナチュラルキラーT細胞が樹状細胞の機能を変化させることで、1型ナチュラルキラーT細胞を制御できるためです。[3]
スルファチドはL-セレクチンおよびP-セレクチンの リガンドとしても作用するが、E-セレクチンのリガンドとしては作用しない。[3]セレクチンは、循環する白血球の捕捉を促進する接着分子である。スルファチドは、多くの種類の癌細胞および組織の表面にも発現している。したがって、スルファチドは癌の転移を促進するP-セレクチンのリガンドとして機能する可能性がある。[3]さらに、L-セレクチンとスルファチドが結合すると、白血球の表面で特にケモカイン共受容体（CXCR4 ）の発現の上方制御が観察される。[3]
スルファチドは、小さな化学走性サイトカインであるケモカインの受容体としても機能し、白血球の移動に方向性を与えるシグナルを提供します。[3]ケモカインは以下のことに関与しています。[3]
スルファチドはマクロファージ上のスカベンジャータンパク質に結合することもできる。このような結合はマクロファージがアポトーシス細胞を取り込む能力を促進する。[3]
自己免疫もスルファチドレベルに影響を及ぼします。多発性硬化症患者のスルファチドを含むミエリン脂質に対する抗体反応が増強されると、脱髄プロセスが著しく増加します。[7]スルファチドとガングリオシドが存在すると、サイトカインを産生するナチュラルキラーT細胞の増殖または産生が活性化されます。しかし、CD1d欠損マウスをスルファチドに対する反応について試験すると、同じ反応は見られず、これはミエリンにおいてスルファチドが免疫優位性を持つ糖脂質であることを示しています。[7]
局所的には、 T細胞とマクロファージの浸潤によるミエリンの破壊により、ミクログリアまたはマクロファージによるミエリンの貪食が起こり、炎症部位でCD1分子によってT細胞にミエリン脂質が提示されることを示唆している。 [7]
止血/血栓症
スルファチドは、血液凝固と抗凝固の両方の役割を果たしている。スルファチドはフィブリノーゲンに結合すると抗凝固作用を示し、フィブリノーゲンがフィブリンに変化するのを防ぐ。スルファチドは血栓症を直接抑制する効果もある。[3] [8]一方、スルファチドは血液凝固と血栓症の改善にも役立つ。第一に、スルファチドは凝固因子XIIに関与することで血栓症を助けると考えられている。第二に、スルファチドがアネキシンVに結合すると凝固が促進される。第三に、血小板上に発現するスルファチドとPセレクチンの相互作用は、安定した血小板接着と凝集を保証するのに役立つ。 [3] [8]しかし、これらの結論のほとんどは、外因性のスルファチドを使用して導き出されたものである。したがって、凝固と血栓症におけるスルファチドの役割を完全に理解するには、内因性スルファチドに関するさらなる研究と実験が必要です。[8]スルファチドは血清 リポタンパク質にも存在し、心血管疾患の原因と発症に関連していると考えられています。[2]
腎臓
スルファチドは腎臓にも存在します。スルファチドは腎臓の機能や構造を維持するために必須ではありませんが、腎臓のさまざまな側面で積極的な役割を果たしています。[3]たとえば、スルファチドは腎臓に存在する受容体であるL-セレクチンのリガンドです。具体的には、L-セレクチンはリンパ受容体であり、腎臓の間質におけるL-セレクチンとスルファチドの結合は、腎臓への単球の浸透と浸潤に大きな役割を果たしています。[3] [5]さらに、スルファチドは腺胃上皮や、ミエリンおよびリンパ球タンパク質（MAL）が発現している遠位腎尿細管の頂端膜にも存在します。MALはスルファチドや他のスフィンゴ糖脂質と複合体を形成し、これらの複合体はスフィンゴ糖脂質が豊富な領域の頂端選別と安定化に役割を果たすことが示されている。[1] [3]
病理細胞および組織における役割
スルファチドは、いくつかの疾患や感染症に何らかの役割を果たしたり、何らかの関連があることが示されています。これには、糖尿病、癌や腫瘍、異染性白質ジストロフィー、さまざまな細菌感染症、およびHIV-1、C 型肝炎、インフルエンザ A ウイルス、ワクシニア ウイルスなどのウイルスが含まれます。
異染性白質ジストロフィー
異染性白質ジストロフィー（MLD）は、劣性 リソソーム蓄積症です。アリルスルファターゼAの欠損が原因と考えられています。[1] [9]アリルスルファターゼAは、 3-O-スルホガラクトシルセラミドと3-O-スルホラクトシルセラミドを加水分解できるリソソーム スルファターゼです。3-O-スルホラクトシルセラミドと3-O-スルホガラクトシルセラミドは、主に中枢神経系と末梢神経系に存在します。[1]リソソーム酵素が欠損している場合やサポシンBをコードする遺伝子に変異がある場合、リソソームスルファチドが蓄積し、異染性白質ジストロフィーを発症する可能性があります。[1] [3]
スルファチドはミエリンにおいて重要な役割を果たしている。ミエリンは多くの神経線維を囲む絶縁鞘として機能し、インパルスの伝導速度を速める。スルファチドが適切に分布していないと、神経細胞間の電気インパルスの正常な生理的伝導に影響を及ぼす可能性がある。[1]その結果、スルファチドの蓄積により脱髄が起こり、異染性白質ジストロフィーの主な原因となる。[1] [3]
しかし、スルファチドの蓄積がどのようにして脱髄や神経変性を引き起こすのかは、まだほとんどわかっていません。[1] 異染性白質ジストロフィーは、中枢神経系と末梢神経系の障害を中心とした神経学的症状を引き起こし、発作、進行性の協調運動障害や言語障害、行動障害などが含まれます。[10]治療法はまだ研究・評価中ですが、マウスの研究では、遺伝子治療、オリゴデンドロサイト前駆細胞を使用した細胞ベースの治療、酵素補充療法、またはアデノ随伴ウイルスやレンチウイルスを介した遺伝子治療などの治療が、異染性白質ジストロフィーの影響を軽減するのに有効であることが証明されています。[1]
糖尿病
スルファチドには、主に分泌顆粒とβ細胞の膜の表面に近いところに見られるC16:0を含むいくつかのアイソフォームがあります。分泌顆粒とβ細胞は、ランゲルハンス島とラットのβTC3細胞に見られます。 [3]研究によると、II型糖尿病のマウスモデルの膵臓では、C16:0が欠乏しています。追加の研究では、C16:0はインスリン結晶の保存を改善する上で重要な役割を果たしており、膵臓のβ細胞がインスリンを分泌する際、スルファチドはインスリンのモノマー化、つまりインスリンを基本成分またはモノマーに分解するのに役立つことが示されています。[3]したがって、スルファチドは正常なインスリン分泌を維持するために必要であり、スルファチドはカルシウム依存性エキソサイトーシスとアデノシン三リン酸（ATP）感受性カリウムイオンチャネルを刺激することでこれを媒介することができます。[3]スルファチドはインスリンの分子シャペロンとして機能するため、プロインスリンの折り畳みを刺激することもできます。[3]
1 型糖尿病の診断では、血清中の抗スルファチド抗体の上昇がみられる。このような抗スルファチド抗体は、インスリンの分泌とエキソサイトーシスを阻害する。[3]しかし、研究では、非肥満糖尿病マウスをスルファチドで治療すると、糖尿病の発症が対照動物の 85% から実験動物の 35% に減少することがわかっている。[3]スルファチドは抗炎症作用があることもよく知られている。L-セレクチンの阻害を助けるこれらの抗炎症作用の結果、スルファチドは 1 型糖尿病を予防し、非肥満糖尿病マウスのインスリン炎を抑制することがわかっている。 [3]スルファチドは、アポトーシスを促進するインターロイキン-1 ベータ(lL-1β)、インターフェロン ベータ 1b (lFN-1β)、および腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)の効果を阻害することで、インスリン分泌細胞のアポトーシスも予防する。[3]
スルファチドは、 I型糖尿病だけでなくII型糖尿病にも関与している可能性がある。具体的には、スルファチドはTNF-αの分泌を阻害する能力がある。II型糖尿病患者において、血清中のスルファチド濃度が低く、TNF-αの産生が上昇している場合、インスリン抵抗性と関連していることが多い。[3]しかし、スルファチドはカリウムタンパク質チャネルの活性化を通じてII型糖尿病の抑制を媒介する可能性がある。[3]
がんと腫瘍
スルファチドの上昇は、多くの癌組織や細胞を含む人体の多くの組織で一般的です。 [2] [3]これらには以下が含まれます。
これらの癌細胞株および組織におけるスルファチド濃度は変化する可能性がある。例えば、ヒトの未分化小細胞癌組織および原発性肺扁平上皮癌組織におけるスルファチド濃度は、ヒトの原発性肺腺癌組織におけるスルファチド濃度よりもはるかに低い。 [3] ヒトの卵巣癌では、悪性卵巣癌におけるスルファチド濃度は良性卵巣癌におけるスルファチド濃度よりもはるかに高い。 [2] [3]ウィルムス腫瘍などの他の癌ではスルファチドの発現は見られない。したがって、このようなスルファチド濃度の上昇はあらゆる癌種に共通するわけではないようで、スルファチド濃度の上昇が培養癌細胞株の単なる人工物ではないことを確認するためにさらなる実験を行う必要がある。[3]
しかし、腎臓癌細胞株を用いた実験により、癌細胞におけるスルファチド発現レベルの上昇のメカニズムについてある程度の知見が得られました。[3]具体的には、セレブロシド硫酸基転移酵素（CST）は、以下のシグナル伝達経路を通過する際に上昇します。[3]
この経路により、腎臓癌細胞株にスルファチドが蓄積する。 [3]さらに、スルファチドは癌細胞の表面に蓄積する可能性がある。これは、スルファチドがPセレクチンの特異的リガンドとして機能する可能性があることを示しています。これは、癌の転移の増加に寄与すると考えられます。 [3]ただし、スルファチド発現レベルの上昇と癌の発生および転移メカニズムとの関係を解明するには、さらなる研究が必要ですが、[3]スルファチドは早期腫瘍検出のための有用な血清バイオマーカーになる可能性があります。[2]
ウイルス感染
スルファチドの実験により、 HIV-1、インフルエンザAウイルス、C型肝炎、ワクシニアウイルスなど、いくつかのウイルス感染に関与していることが示されています。
HIV-1
スルファチドはHIV-1感染に関与していることが示されている。[2] gp120 - gp41は、HIV-1に見られる特定の種類のエンベロープ糖タンパク質複合体である。 [3]これらの糖タンパク質複合体は、ウイルス受容体分子であるCD4と相互作用し、gp120の構造変化を誘発する。この構造変化により、gp120複合体はケモカイン共受容体と相互作用し、融合ペプチドgp41が宿主細胞の膜に挿入される。[3]これにより、HIV-1ウイルスが細胞内に侵入することができる。[3] gp120は、スルファチドやガラクトセレブロシド（GalCer）などの糖脂質にも結合する。スルファチドは、CD4と相互作用しないgp120のV3ループに強く結合する。 [3]その結果、スルファチドはCD4-細胞内の代替ウイルス受容体として機能し、膜貫通シグナル伝達に関与する。しかし、スルファチドはCD4+細胞のHIV-1感染にはほとんど機能しない。[3]
gp120 の GalCer への結合は HIV-1 の融合を開始する能力があるが、gp120 のスルファチドへの結合はそうではない。[3]スルファチドは機能的な受容体ではない。しかし、実験ではスルファチドと GalCer が gp120 への結合能力をめぐって競合することが示されており、スルファチドは試験したすべての糖脂質の中で組換え gp120 に対する結合親和性が最も強いことがわかっている。[3] したがって、これは、スルファチドが HIV-1 に付着すると、 gp120 とスルファチドの複合体の不安定性のためにケモカイン共受容体と相互作用できず、融合プロセスの開始が妨げられることを示唆している。[3]これは、スルファチドが gp120 の結合を媒介して融合プロセスを防ぐことでHIV-1感染を防ぐことができることを示している。その結果、スルファチド治療はHIV-1の複製を阻害する可能性があることが実証されている。[3]
さらに、HIV-1感染患者は中枢神経系のミエリン変性を患うことが多い。これらの患者は、脳脊髄液（CSF）中のスルファチド値と血清中の抗スルファチド抗体値が上昇している。[3]抗スルファチド抗体値の上昇は脱髄を引き起こす可能性がある。これは、抗スルファチド抗体がミエリン鞘の表面やシュワン細胞の表面に結合し、その後、脱髄の完全なカスケードを活性化することによって引き起こされる。[3]また、進行期エイズ患者はギランバレー症候群（GBS）を発症する可能性がある。ギランバレー症候群は急性自己免疫性 多発神経炎に分類され、感染患者の末梢神経系に特異的に影響を与える。 [3]実験により、抗スルファチド自己免疫抗体がエイズ患者のギランバレー症候群の発症やHIV-1感染患者の末梢神経系障害の発症に寄与する可能性があることが示されている。 [3]
C型肝炎
混合型クリオグロブリン血症（MC ）を伴うC型肝炎ウイルス（HCV）患者の中には、血漿中の抗スルファチド抗体の濃度が上昇している患者もいます。[3] 混合型クリオグロブリン血症（MC）は免疫疾患であり、典型的には免疫複合体を介した小血管の血管炎を呈します。 [3] HCVとMCの間には関係があると考えられていますが、MCの原因に関連するHCVの正確な役割はまだ完全には理解または発見されていません。しかし、宿主におけるスフィンゴ脂質の合成はHCVの複製に必要であることが実証されており、これはスルファチドがHCVの複製に関与している可能性があることを示唆しています。 [3]
インフルエンザA
インフルエンザAウイルス（IAV）はスルファチドに強く結合します。[2]しかし、スルファチド受容体には、インフルエンザAウイルスの結合を促進するウイルス受容体として必要な役割を果たすことが示されているシアル酸がありません。 [3]スルファチドは、インフルエンザAウイルスのシアリダーゼ活性を阻害することも示されています。しかし、これは酸性条件下でのみであり、中性条件下ではそうではありません。[3] IAV感染サイクルにおけるスルファチドの役割を完全に理解するために、研究では、スルファチドを発現してIAVの複製をサポートできるMadin-Darbyイヌ腎臓細胞と、スルファチドを発現する能力がなくIAVの複製を十分にサポートしないCOS-7細胞でスルファチドを発現しました。その結果、COS-7細胞にマディン・ダービー犬腎臓細胞由来のガラクトシルトランスフェラーゼとセレブロシド硫酸基転移酵素の遺伝子を導入し、スルファチドを発現する能力を持つ2つの細胞クローンを作成した。[3]
これらの細胞はその後、IAV ウイルスに感染しました。研究により、IAV に感染したスルファチド強化細胞では、子孫ウイルスの IAV 複製が親ウイルスの 500～3,000 倍に増加することが示されました。ただし、スルファチド強化細胞では、親細胞と比較して初期感染がわずかに減少しています。[2] [3]スルファチドノックダウンMadin-Darby 犬腎臓細胞ではその逆が示され、子孫ウイルス濃度が親ウイルス濃度と比較して減少し、初期感染が増加しています。全体として、このような実験は、硫化物に富む細胞が IAV 複製を促進し、細胞表面のスルファチドが IAV の複製に役割を果たしている可能性があることを実証しています。[2] [3]
さらなる実験により、スルファチドがヘマグルチニンに結合するスルファチド濃縮細胞は、子孫ウイルス粒子の形成を増加させることでIAVの複製を促進することが実証されています。これは、IAVによって形成されたウイルスリボ核タンパク質の核から細胞質への核輸出を促進することによって行われます。 [3]実験では、スルファチドとヘマグルチニンの結合が阻害されると、ウイルス粒子の形成と複製が阻害されることも実証されており、これもスルファチドとヘマグルチニンの結合がIAVの複製を促進することを示唆しています。[3]
ワクシニアウイルス
ワクシニアウイルスは天然痘を引き起こすことで知られる天然痘ウイルスと近縁である。ワクシニアウイルスは、ウイルスのL5およびA27膜タンパク質を介してスルファチドに結合できることが示されている。[3]マウスモデルでは、スルファチドがワクシニアウイルスの細胞表面への付着を防ぎ、通常は致死的なマウスモデルでの死を防ぐことが実証されている。これは、スルファチドがワクシニアウイルスの受容体の1つである可能性があることを示唆している。[2] [3]
細菌感染
スルファチドは多くの細菌に結合し、その中には次のようなものがある：[3]
- 毒素原性大腸菌 TOP10株
- カンピロバクター・ジェジュニ
- マイコプラズマ・ハイオニューモニエ
- インフルエンザ菌
- アクチノバチルス・プレウロニューモニアエ
- ヘリコバクター・ピロリ
- モラクセラ・カタラーリス
- 百日咳菌
- 987P線毛毒素原性大腸菌
- ラクトバチルス・ロイテリ（JCM1081株およびTM105株）
- マイコプラズマホミニス
- マイコプラズマ肺炎
- 緑膿菌
- ヘモフィルス・デュクレイ
スルファチドは、これらの細菌が粘膜表面に付着するのを助ける糖脂質受容体として機能します。[3] Mycoplasma hyopneumoniaeとActinobacillus pleuropneumoniae は、豚に呼吸器疾患を引き起こす病原体です。Haemophilus influenzae、Bordetella pertussis、Mycoplasma pneumoniae、Moraxella catarrhalis、およびPseudomonas aeruginosaは、ヒトに呼吸器疾患を引き起こします。したがって、スルファチドはヒトと豚の両方の気管に存在し、気管に存在するスルファチドを使用することで、これらのいくつかの細菌は呼吸器に付着することができます。H. influenzaeの外側にあるHsp-70も、この細菌がスルファチドに結合する能力を助けることが示されています。[3]
ヘリコバクター・ピロリ、毒素原性大腸菌TOP10株、987P線毛毒素原性大腸菌（大腸菌の株）、ラクトバチルス・ロイテリは、消化管の粘膜表面に付着することが確認されている細菌の異なる株です。 [3] ここで、スルファチドは消化管内に存在し、消化管の外側から負荷され、細菌が粘膜に付着するのを助けます。 [3]
STbは熱安定性のあるエンテロトキシンB型であり、さらに毒素原性大腸菌株によって分泌され、ヒトや他の多くの動物種に下痢性疾患を引き起こします。STbはスルファチドにも強く結合し、豚の小腸の粘膜表面に存在するスルファチドに結合することで実証されています。追加の実験により、スルファチドは機能的なSTb受容体であることが示唆されています。[3]
スルファチドは、ヒトに結核を引き起こす原因物質である結核菌にも関与している可能性がある。実験では、スルファチドが結核菌の感染に関与している可能性があり、結核菌の細胞壁の要素である可能性があることが示唆されている。[3]
臨床的意義
アルツハイマー病における役割
アルツハイマー病では、病気の初期段階から脳組織中のスルファチドが大幅に減少します。[6]アルツハイマー病の軽度の段階では、スルファチドの損失は脳の白質で最大50%、灰白質で最大90%に達することがあります。 [6]アルツハイマー病患者の脳脊髄液中のスルファチド濃度も低下しています。 [6]アルツハイマー病に関連する神経機能の特徴的な喪失は、ニューロンとシナプスの喪失を介して起こり、その欠乏はスルファチドに特有の脂質クラスです。[11]スルファチドの枯渇を他の神経変性疾患と比較すると、アルツハイマー病はスルファチドがこれほど劇的に枯渇する唯一の症例です。認知症では顕著なスルファチドの減少は見られませんが、パーキンソン病ではスルファチドレベルが劇的に上昇し、多発性硬化症患者では中程度のスルファチド減少にとどまります。[11]さらに、スルファチドの減少は病気のごく初期にのみ起こることが観察されており、より重篤な段階では、スルファチドのさらなる減少は最小限に抑えられます。[11]
脳組織中のスルファチドは、アポリポタンパク質E (apoE)、特にε4対立遺伝子を調べることで研究されてきました。アポリポタンパク質Eのε4対立遺伝子は、発症が遅いアルツハイマー病を有意に示す唯一の既知の遺伝的危険因子です。 [11] apoE ε4対立遺伝子 を持つことは、アルツハイマー病を発症する高いリスクと関連しています。[11] apoEは、コレステロールを含む多くの脂質の輸送に関与するタンパク質であり、したがって、中枢神経系内のスルファチドの量を調節し、システムの恒常性を仲介します。 [6] apoEレベルが高いほど、スルファチドの枯渇が大きいことがわかっています。[6] apoE関連タンパク質は、髄鞘からスルファチドを取り出し、スルファチドを硫酸などのさまざまな化合物に分解します。アポEが増加すると、ミエリン鞘から取り出されるスルファチドの量も増加し、その結果、スルファチドの枯渇がさらに進む。[6]
スルファチドはアミロイドβペプチドの除去にも関与している。アミロイドβペプチドはアルツハイマー病の特徴の1つである。これらのペプチドは適切に分解されないと蓄積し、アミロイドβペプチドの塊であるプラークを形成し、アルツハイマー病と密接に関連している。[6]アミロイドβペプチドの除去は、この蓄積が起こらないようにするために重要である。[6]スルファチドはエンドサイトーシス経路を介したアミロイドβペプチドの除去を促進するため、スルファチドのレベルが高いとアミロイドβペプチドの量は少なくなる。[6]アルツハイマー病の患者はスルファチドのレベルが低いため、アミロイドβペプチドの除去が低くなり、その結果、ペプチドが脳内に蓄積してプラークを形成する。[6]
ビタミンKとの関係
ビタミンKはスルファチドと関連していることがわかっています。動物だけでなく細菌でも、ビタミンKは脳内のスルファチド濃度に影響を与えることが観察されています。[12] [13]神経系のビタミンKは、スルファチドなどの脳リン脂質の生合成に不可欠な酵素の活性化に関与しています。 [12]ビタミンK拮抗薬であるワルファリンを動物モデル系に追加すると、スルファチドの合成が阻害されます。 [12]しかし、ビタミンKを系に戻すと、スルファチドの合成は正常に進行し、ビタミンKがスルファチドの合成に必要であることを示唆しています。[12] [13] [14]
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のスルファチド