胃癌

ヘリコバクター・ピロリ感染は胃がんの65～80％において重要な危険因子であるが、 H.ピロリ感染者のうち胃がんを発症するのはわずか2％である。 ^{[ 4 ] [ 37 ]} H.ピロリが胃がんを誘発するメカニズムには、慢性炎症、 CagAなどのH.ピロリの病原性因子の作用^{[ 38 ]}、またはH.ピロリ感染と相同組換え遺伝子の生殖細胞系病原性変異との相互作用^{[ 39 ]}が関与している可能性がある。エプスタイン・バーウイルスは年間84,000例の原因となっていると推定されている^{。 [ 40 ]}エイズもリスク上昇と関連している。 ^{[ 4 ]}

喫煙は胃がんの発症リスクを大幅に高め、現在喫煙している人では40%、ヘビースモーカーでは82%のリスク増加となります。喫煙による胃がんは、主に食道に近い胃の上部に発生します。^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}

いくつかの研究では、アルコール摂取によってもリスクが増加することが示されている。^{[ 4 ] [ 44 ]}

食事要因は証明された原因ではなく、胃がんとさまざまな食品や飲料との関連性は弱い。^{[ 45 ]}揚げ物、^{[ 46 ]}燻製食品、塩分や塩分の多い食品、肉、^{[ 47 ]}加工肉、^{[ 47 ]}赤身肉、^{[ 47 ]}漬物、ワラビ^{[ 48 ]}など一部の食品は、胃がんのリスク上昇と関連している。 ^{[ 4 ] [ 49 ]}

新鮮な果物や野菜の摂取^{[ 50 ]} 、柑橘類の摂取^{[ 50 ]}、および抗酸化物質の摂取は、胃がんのリスク低下と関連している。^{[ 4 ] [ 41 ]}地中海食は胃がんの発生率低下と関連しており^{[ 51 ]} 、アスピリンの定期的な使用も同様である。^{[ 4 ]}

肥満は、胃食道逆流症（GERD）の発症に寄与することで胃腺癌のリスクを高めることがわかっている身体的リスク因子です。 ^{[ 52 ]}肥満がGERDを引き起こす正確なメカニズムは完全にはわかっていません。研究では、過剰な脂肪組織により胃と下部食道括約筋への圧力が増加する食事性脂肪の増加が役割を果たしている可能性があると仮説を立てていますが、統計的に有意なデータは収集されていません。^{[ 53 ]}しかし、GERDが存在する場合、肥満者の胃噴門腺癌のリスクは2倍以上増加することがわかっています。^{[ 52 ]}ヨウ素欠乏と胃癌の間には相関関係があります。 ^{[ 54 ]}

症例の約10％は家族内で発生し、1～3％は遺伝性びまん性胃癌などの遺伝性症候群 が原因である。^{[ 2 ]}

胃がんの遺伝的リスク因子は、遺伝性びまん性胃がん（HDGC）として知られるCDH1遺伝子の遺伝的欠陥です。E-カドヘリンをコードするCDH1遺伝子は、第16染色体上にあります。 ^{[ 55 ]}この遺伝子に特定の変異が生じると、完全には解明されていないメカニズムによって胃がんが発生します。^{[ 55 ] [ 56 ]}この変異は常染色体優性と考えられており、保因者の子供の半数が同じ変異を経験する可能性が高いことを意味します。^{[ 55 ]}遺伝性びまん性胃がんの診断は通常、親や祖父母などの家族に少なくとも2例の診断があり、そのうち少なくとも1例が50歳未満で診断された場合に行われます。^{[ 55 ]}また、家族に少なくとも3例の症例が発生した場合にも診断できますが、その場合は年齢は考慮されません。^{[ 55 ]}

国際がんゲノムコンソーシアムは、胃がんに関与するゲノム変化の特定に向けた取り組みを主導している。 ^{[ 57 ] [ 58 ]}びまん型胃がん（下記の組織病理学を参照）のごく一部は、遺伝性の異常なCDH1遺伝子に起因する。リスクのある家族には、遺伝子検査と治療の選択肢が用意されている。^{[ 59 ]}

胆汁逆流は、ヘリコバクター・ピロリ感染に加えて、胃癌の前癌病変である胃腸上皮化生の病原性因子である。 ^{[ 60 ]} 胆汁逆流によって引き起こされる胃粘膜の長期的な刺激は、胃癌発生に役割を果たしていると思われる。^{[ 61 ]}胆汁逆流の重要な成分である胆汁酸は、胃癌発生の原因因子である可能性がある。^{[ 61 ]}

• 胃腺癌は、胃粘膜の腺上皮から発生する悪性上皮腫瘍です。胃癌の約90%は腺癌です。^{[ 72 ]}組織学的には、胃腺癌には腸型とびまん型の2つの主要なタイプがあります（ローレン分類）。腺癌は胃壁に積極的に浸潤し、粘膜筋板、粘膜下層、そして固有筋層に浸潤します。腸型腺癌の腫瘍細胞は、不規則な管状構造を示し、多層構造、複数の内腔、および間質の減少（「背中合わせ」の外観）を呈します。多くの場合、隣接する粘膜の腸上皮化生を伴います。腺構造、細胞多形性、粘液分泌に応じて、腺癌は分化度が3段階（高分化、中分化、低分化）に分類される。びまん型腺癌（粘液性、コロイド性、スキルス胃癌、または革瓶胃）の腫瘍細胞は凝集性がなく、粘液を分泌し、それが間質に運ばれて、粘液/コロイドの大きなプール（光学的に「空」に見える空間）を形成する。分化度は低い。印環細胞癌では、粘液は腫瘍細胞内に留まり、核を周辺に押し出し、印環細胞を生じる。
• 胃がんの約5%はリンパ腫です。^{[ 73 ]}これらには、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫（MALT型）^{[ 74 ]}や、程度は低いもののびまん性大細胞型B細胞リンパ腫^{[ 75 ]}が含まれる場合があります。MALT型は胃リンパ腫の約半分を占めます。^{[ 15 ]}
• カルチノイド腫瘍や間質性腫瘍が発生する可能性がある。^{[ 76 ] [ 77 ]}

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  胃の分化度の低い～中程度の腺癌。H &E染色。
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  胃印環細胞癌。H &E染色。
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  胃腺癌および腸上皮化生。H &E染色。

組織サンプルに癌細胞が見つかった場合、次のステップは病期分類、つまり病気の進行度を調べることです。さまざまな検査によって、癌が転移しているかどうか、転移している場合は体のどの部分が影響を受けているかがわかります。胃癌は肝臓、膵臓、胃の近くのその他の臓器、肺にも転移する可能性があるため、医師はこれらの領域を調べるためにCTスキャン、PETスキャン^{[ 78 ]}、内視鏡超音波検査、またはその他の検査を指示する場合があります。癌胎児性抗原や糖鎖抗原などの腫瘍マーカーの血液検査が指示される場合があります。これらのレベルは、特に肝臓への転移の程度や治癒率と相関関係があるためです。^{[ 79 ] [ 80 ]}

手術後まで病期分類が完了しない場合があります。^{[ 81 ]}外科医は近くのリンパ節を切除し、場合によっては腹部の他の部位から組織サンプルを採取して病理医による検査を行います。^{[ 82 ]}

胃がんの臨床病期は次のとおりです。^{[ 83 ] [ 84 ]}

• ステージ0 – 胃の内壁に限局している場合、非常に早期に発見された場合（定期検診など）は内視鏡的粘膜切除術で治療可能であり、そうでない場合は化学療法や放射線療法を必要とせずに胃切除術とリンパ節郭清術で治療可能です。
• ステージI – 胃の第2層または第3層への浸潤（ステージ1A）または第2層および近傍のリンパ節への浸潤（ステージ1B）：ステージ1Aは、大網の切除を含む手術で治療されます。ステージ1Bは、化学療法（ 5-フルオロウラシル）および放射線療法で治療される場合があります。
• ステージII – 第二層およびより遠位のリンパ節への浸潤、または第三層および近傍のリンパ節のみへの浸潤、または4層すべてへの浸潤だがリンパ節への浸潤がない場合、ステージIと同様に治療され、場合によっては術前化学療法が追加されます。
• ステージIII – 第3層およびそれより遠位のリンパ節への浸潤、または第4層および近傍組織もしくは近傍またはそれより遠位のリンパ節への浸潤の場合、ステージIIと同様に治療されます。場合によっては治癒も可能です。
• ステージ IV – がんが近くの組織やより遠いリンパ節に広がったり、他の臓器に転移したりしています。この段階では治癒は非常にまれです。レーザー治療、手術、消化管を開いた状態に保つためのステント、5-フルオロウラシル、シスプラチン、エピルビシン、エトポシド、ドセタキセル、オキサリプラチン、カペシタビン、イリノテカンなどの薬剤による化学療法など、延命や症状の改善のための他の技術が用いられます。^{[ 13 ]}

TNM病期分類システムも使用されています。^{[ 85 ]}

スコットランドで行われたオープンアクセス内視鏡検査の研究では、患者の7%がステージI、17%がステージII、28%がステージIIIと診断された。^{[ 86 ]}ミネソタ州の集団では、10%がステージI、13%がステージII、18%がステージIIIと診断された。^{[ 87 ]}しかし、チリ南部のバルディビア州の高リスク集団では、患者のわずか5%が最初の2つのステージで診断され、10%がステージIIIで診断された。^{[ 88 ]}

手術は胃がんの唯一の根治的治療法である。^{[ 6 ]} 2016年のコクランレビューでは、腹腔鏡下胃切除術と開腹胃切除術（胃の切除）の短期死亡率に差がないという質の低いエビデンスが見つかり、腹腔鏡下胃切除術の利点または害を排除することはできないとされた。^{[ 100 ]}術後、全胃切除術を受けた人の最大70%が、ダンピング症候群や逆流性食道炎などの合併症を発症する。^{[ 101 ]}

「胃の代替物」として機能する「ポーチ」の構築により、ダンピング症候群と逆流性食道炎の発生率がそれぞれ73%と63%減少し、生活の質、栄養状態、および体格指数が改善しました。^{[ 101 ]}近位胃切除術は、上部3分の1の早期胃癌に対する実行可能な代替手段とみなすことができます。^{[ 102 ]}さまざまな外科的手法の中で、内視鏡的粘膜切除術は、内視鏡を通して電気ワイヤーループを使用して粘膜 内の腫瘍を除去する早期胃癌の治療法であり、胃を切除するよりもはるかに小さな手術で済み、1974年に初めて発表されました（Deyhle, P. et al.: Endoscopic snare ectomy of an early gastric cancer - a therapeutical method? Endoscopy 6, 196 - 198, 1974）。^{[ 6 ]}内視鏡的粘膜下層剥離術は、粘膜の広い領域を一度に切除するのと同様の手法です。^{[ 6 ]}切除標本の病理検査で切除が不完全であったり、腫瘍が深く浸潤していたり​​する場合は、正式な胃切除が必要になります。^{[ 6 ]}遠位胃切除後の未切断ルーワイ再建術は、ビルロートII法および標準的なルーワイ再建術と比較して、主要な合併症および吻合部漏出の発生率が同程度です。ビルロートII法と比較すると胆汁逆流のリスクは減少しますが、ルーワイ法と比較するとリスクは増加します。^{[ 103 ]}

初診時に転移性疾患のある患者は緩和手術を受けることがある。手術自体による合併症の可能性や化学療法の遅延の可能性から議論の余地はあるものの、これまでのデータは概ね良好で、このアプローチで治療を受けた患者の生存率が向上していることが示されている。^{[ 6 ] [ 104 ]}

併用化学療法は、進行胃癌における最良の支持療法と比較して全生存率を改善することが示されているが、その効果は限定的であり、治療は毒性の増加を伴う。^{[ 105 ]}胃癌の治療に化学療法を使用することには、確立された標準治療はない。^{[ 13 ]}残念ながら、胃癌はこれらの薬剤に特に感受性が高くなく、化学療法が使用される場合、通常は腫瘍のサイズを緩和し、疾患の症状を緩和し、生存期間を延長するのに役立つ。^{[ 13 ]}胃癌の治療に使用される薬剤には、フルオロウラシルまたはその類似体であるカペシタビン、BCNU（カルムスチン）、メチル-CCNU（セムスチン） 、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、マイトマイシンC、そして最近ではシスプラチンとタキソテールなどがあり、これらの薬剤はさまざまな組み合わせで使用されることが多い。^{[ 13 ]}これらの異なる薬剤を単独で使用した場合と組み合わせた場合の相対的な利点は不明である。^{[ 13 ] [ 106 ]}臨床研究者は、腫瘍を縮小させるために手術前に化学療法を行うこと、または手術後に残存する癌細胞を破壊するための補助療法として化学療法を行うことの利点を研究している。^{[ 6 ]}

ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）阻害剤トラスツズマブによる治療は、HER2/neu遺伝子を過剰発現する切除不能な局所進行性または転移性胃癌の全生存率を向上させることが示されている。^{[ 6 ]}特に、HER2は胃癌患者の13～22%で過剰発現している。^{[ 99 ] [ 107 ]}注目すべきは、胃腫瘍におけるHER2の過剰発現は不均一であり、腫瘍細胞のごく一部にしか見られない（胃癌の10%未満が腫瘍細胞の5%以上でHER2を過剰発現している）。したがって、この不均一な発現は、特に生検などの小さなサンプルではHER2検査において考慮に入れるべきであり、複数の生検サンプルの評価が必要となる。^{[ 107 ]}

最近の臨床研究では、進行性胃腺癌（GAC）および食道扁平上皮癌（ESCC）の治療において、ニボルマブとカテクエンチニブ（アンロチニブ）の併用療法が有望な結果を示したと報告されており、この併用療法は癌に対する免疫応答を改善すると同時に腫瘍の進行を遅らせる。 ^{[ 108 ]}復旦大学中山病院とBGI Genomicsが実施したこの研究は、 2024年10月にNature Communicationsに掲載された。この研究では、癌細胞を攻撃する免疫系の能力を高める免疫療法であるニボルマブとアンロチニブ塩酸塩の併用療法の有効性を評価した。この薬剤は、新しい血管の成長に不可欠なシグナルを遮断することで腫瘍血管新生を阻害する。^{[ 109 ]}

放射線療法（放射線治療とも呼ばれる）は胃がんの治療に用いられることがあり、多くの場合、化学療法や手術の補助療法として行われる。^{[ 6 ]}

MALTリンパ腫は、基礎疾患であるピロリ菌感染症の治療後に完全に治癒することが多い。 ^{[ 15 ]}これにより、約80%の症例で寛解に至る。^{[ 15 ]}