構造 Na v 1.6は、27個のエキソンを含む170 kbのSCN8A遺伝子によってコードされています。電位依存性ナトリウムチャネルは1980個のアミノ酸残基から構成されています。他のナトリウムチャネルと同様に、Na v 1.6は4つの相同ドメイン（I-IV）と25個の膜貫通セグメントからなるモノマーです。SCN8Aは、細胞内ループを形成するS3-S4膜貫通セグメントをコードしています。[ 10 ]
関数 青色で示されているNa v 1.6の活動電位は、赤色で示されている他のナトリウムチャネルアイソフォームで観察される活動電位と比較して、より大きな脱分極、より高い頻度、および脱分極前のより長い発火時間を示します。 他のナトリウムイオンチャネル と同様に、Na v 1.6 はNa + イオンの流入によって膜電位が 脱分極すると活動電位の伝播を促進します。しかし、Na v 1.6 は繰り返し興奮と発火を持続することができます。Na v 1.6 の高頻度発火特性は、持続的で再活性化するナトリウム電流によって引き起こされます。この特性は、再分極後のナトリウムチャネルの緩やかな活性化によって引き起こされ、[ 11 ] v 1.6 の活性化閾値は、Na v 1.2などの他の一般的なナトリウムチャネルと比較して低くなっています。この特徴により、Na v 1.6 チャネルは不活性化から迅速に回復し、高い活動率を維持できます。[ 12 ]
Na v 1.6 は主に有髄軸索のランヴィエ絞輪 に発現していますが、軸索丘の遠位端、小脳顆粒細胞 、プルキンエ細胞 にも高濃度で存在し、無髄軸索や樹状突起にも低濃度で存在します。[ 12 ] Na v 1.6の位置を考えると、このチャネルは特定のニューロンの発火閾値に寄与します。さまざまな入力からの電気インパルスは、軸索丘で加算されて発火閾値に達してから軸索を下って伝播します。他のナトリウムチャネルアイソフォームも、Na v 1.1 や Na v 1.2を含め、軸索丘の遠位端に発現しています。 [ 8 ]
Nav1.6 IQモチーフとCaMの複合体[ 13 ] Na V 1.6 チャネルは、タンパク質リン酸化による調節に対して抵抗性を示します。ナトリウムチャネルは、プロテインキナーゼ A およびプロテインキナーゼ C (PKC) のリン酸化によって調節され、ピークナトリウム電流が減少します。ドーパミンとアセチルコリンは、リン酸化を介して海馬錐体ニューロンのナトリウム電流を減少させます。同様に、前頭前皮質のセロトニン受容体は、ナトリウム電流を減少させるために PKC によって調節されます。 [ 11 ] V 1.6 チャネルには適切なプロテインキナーゼ部位がありません。アミノ酸残基 Ser573 および Ser687 のリン酸化部位は他のナトリウムチャネルに見られますが、Na V 1.6 では十分に保存されていません。セリン残基の欠如により、チャネルは不活性化後に一貫して迅速に発火する能力を持ちます。[ 14 ]
Na V 1.6 は逆にカルモジュリン (CaM) によって調節されます。CaM は Na V 1.6のイソロイシン-グルタミン (IQ) モチーフと相互作用してチャネルを不活性化します。IQ モチーフは CaM と相互作用するとらせん状に折り畳まれ、CaM はカルシウム濃度に応じてNa V 1.6 を不活性化します。Na V 1.6 の IQ は、Na V 1.6 などの他のナトリウムチャネルアイソフォームと比較して、CaM に対する中程度の親和性を示します。CaM 親和性の違いが Na V 1.6 の不活性化に対する抵抗性に寄与しています。[ 15 ]
臨床的意義 ヒトで最初に知られている突然変異は、2012年にKrishna VeeramahとMichael Hammerによって発見されました。[ 16 ] de novoミスセンス変異p.Asn1768Aspが明らかになりました。Na v 1.6のミスセンス変異は、持続性ナトリウム電流の持続時間を長くすることでチャネル機能を増加させ、過分極後の完全な不活性化を妨げました。初期電流の20%が過分極後100ms持続し、ニューロンの過興奮性を引き起こし、時期尚早または意図しない発火の可能性を高めました。てんかん性脳症 に加えて、患者は発達遅延、自閉症的 特徴、知的障害 、運動失調 を呈しました。
ナトリウムチャネルの変換は、多発性硬化症 （MS）に関連する軸索 の脱髄 に関与していると考えられています。髄鞘形成の初期段階では、軸索内の未成熟なNa v 1.2チャネルの数がNa v 1.6チャネルの数を上回ります。しかし、髄鞘形成が進むにつれて、成熟したNa v 1.6チャネルが徐々に他のチャネルに置き換わり、Na v 1.6の閾値が低いため伝導速度が増加します。[ 8 ] しかし、MSモデルでは、成熟したNa v 1.6からNa v 1.2へのナトリウムチャネルの変換が観察されています。[ 17 ]
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