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| エンベロープ糖タンパク質 gp120 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | GP120 | ||||||||
| パム | PF00516 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1gc1 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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エンベロープ糖タンパク質GP120（またはgp120）は、HIVエンベロープの表面に露出している糖タンパク質です。これは、1984年にハーバード公衆衛生大学院のTun-Hou Lee教授とMyron "Max" Essex教授によって発見されました。 [1]名前の120は、分子量が120 kDaであることに由来しています。gp120は、特定の細胞表面受容体への付着に重要な役割を果たすため、ウイルスが細胞に侵入するために不可欠です。これらの受容体は、DC-SIGN、[2]ヘパラン硫酸プロテオグリカン[3]およびCD4受容体との特定の相互作用であり、[4]特にヘルパーT細胞上にあります。CD4への結合は、gp120とgp41のコンフォメーション変化のカスケードの開始を誘発し、ウイルス膜と宿主細胞膜の融合につながります。 CD4への結合は主に静電的であるが、ファンデルワールス相互作用や水素結合もある。[5]
gp120はHIV env 遺伝子によってコードされており、長さは約2.5 kbで、約850個のアミノ酸をコードしています。[6] envの主な産物はタンパク質gp160で、細胞プロテアーゼであるフーリンによって小胞体でgp120（約480個のアミノ酸）とgp41（約345個のアミノ酸）に切断されます。[7]コアgp120の結晶構造は、外側ドメイン、その末端に対する内側ドメイン、およびブリッジングシートを備えた組織を示しています。gp120は、膜貫通糖タンパク質gp41との非共有結合を介してウイルス膜またはエンベロープに固定されています。3つのgp120とgp41がヘテロ二量体の三量体に結合してエンベロープスパイクを形成し、[8]宿主細胞への付着と侵入を媒介します。
変動性
gp120はHIV-1がCD4 +細胞に侵入する能力において重要な役割を果たしているため、その進化は特に興味深い。多くの中和抗体はgp120の可変領域にある部位に結合するため、これらの領域の変異は強く選択される。[9] env の多様性はHIV-1グループMで年間1～2％増加することが示されており、可変ユニットはアミノ酸配列長の急速な変化で注目される。gp120の可変性の増加はウイルス複製レベルを大幅に上昇させ、多様なHIV-1変異体に感染した個体におけるウイルス適応度の増加を示している。[10] さらなる研究により、潜在的N結合型糖化部位（PNGS）の可変性もウイルス適応度の増加につながることが示された。PNGSは長鎖炭水化物をgp120の高可変領域に結合させるため、著者らはenvのPNGSの数が中和抗体に対する感受性を増減させることでウイルスの適応度に影響を与える可能性があると仮定している。 gp120から伸びる大きな糖鎖の存在は、抗体の結合部位を不明瞭にする可能性がある。[11]
PNGSを追加および除去する可能性の境界は、それぞれの新しい感染の後にウイルス集団を増やすことによって素朴に探究されています。[12]伝播する宿主はgp120に対する中和抗体反応を発達させていますが、新しく感染した宿主はウイルスの免疫認識を欠いています。配列データによると、免疫学的にナイーブな宿主における初期のウイルス変異体はグリコシル化部位が少なく、露出した可変ループが短いことが示されています。これにより、宿主細胞受容体に結合するウイルスの能力が促進される可能性があります。[13]宿主の免疫系がgp120に対する抗体を開発するにつれて、免疫圧力は特にgp120の露出した可変ループ上でグリコシル化の増加を選択するようです。[14]その結果、gp120にさらに多くのPNGSを付与するenv への挿入は、グリカン密度が高いほどウイルスが抗体を回避する能力が促進され、したがってウイルスの適応度が高くなるため、ウイルスによる許容度が高くなる可能性があります。[15] PNGS密度が理論的にどの程度変化するかを考えると、gp120の折り畳みを阻害するため、PNGS数には上限があるかもしれないが、PNGS数が大幅に減少すると、ウイルスは中和抗体によって簡単に検出されてしまう。[12]したがって、低グリカン密度と高グリカン密度の間で安定化選択バランスが確立されている可能性が高い。かさばるグリカンの数が少ないほどウイルスの複製効率が向上し、露出したループの数が多いほど、変装による宿主の免疫回避に役立ちます。[要出典]
gp120と中和抗体の関係は、レッドクイーン進化ダイナミクスの一例です。ウイルスエンベロープタンパク質が宿主免疫中和抗体の継続的な進化適応に対して適応性を維持するためには、継続的な進化適応が必要であり、逆もまた同様であり、共進化システムを形成します。[15]
ワクチンターゲット
CD4 受容体への結合は HIV 感染の最も明白なステップであるため、gp120 はHIV ワクチン研究の最初のターゲットの 1 つでした。しかし、gp120 をターゲットとする HIV ワクチンの開発努力は、抗体が結合しにくいgp120 の化学的および構造的特性によって妨げられてきました。gp120 は gp41 との結合が緩いため、ウイルスの表面から簡単に剥がれ落ち、 T 細胞に捕捉されることもあります。gp120 の CD4 への準安定結合に関与する gp120 糖タンパク質の保存領域が特定され、不変領域のターゲット化は広範囲中和抗体 IgG1-b12 によって達成されました。[16] [17]
サイエンス誌に掲載されたNIHの研究によると、gp120のCD4bs領域でHIV-1株の90％を中和する3つの抗体が単離され、治療およびワクチン戦略の可能性が示唆されている。[1] しかし、gp120のCDbs領域に結合する抗体のほとんどはHIVを中和せず、 [18] IgG1-b12などのまれな抗体は、Fabアームの非対称性[19]やその配置など、通常とは異なる特性を持っている。[20] gp120ベースのワクチンを設計して、強力な中和抗ウイルス特性を持つ抗体を誘発できない限り、gp120のCD4結合部位を標的とする非中和抗体の高レベルな体液産生につながるブレイクスルー感染が、AIDSへの病気の進行を早めるのではないかと懸念されている。[21]
競争
gp120というタンパク質は、HIVが標的細胞に最初に結合する際に必要である。したがって、gp120またはその標的に結合するものは、gp120が細胞に結合するのを物理的にブロックすることができる。現在認可され、臨床使用されているのは、共受容体CCR5に結合するマラビロクという薬剤のみである。gp120の主な最初の細胞相互作用パートナーであるCD4を標的とする薬剤は、抗CD4モノクローナル抗体OKT4のように、免疫系の中心分子であるCD4を阻害すると毒性の副作用を引き起こす可能性があるため、現在認可されていない。gp120自体を標的とすることは、その高い可変性と遮蔽性のために極めて困難であることが証明されている。フォステムサビル（BMS-663068）は、小分子阻害剤BMS-626529のメチルリン酸プロドラッグであり、ウイルスエンベロープgp120に結合し、ウイルスが宿主CD4受容体に付着するのを阻害することでウイルスの侵入を防ぐ。[22]
HIV認知症
HIVウイルスタンパク質gp120は、pBDNFをmBDNFに変換する酵素であるフューリンと組織プラスミノーゲン活性化因子のレベルを阻害することで、神経細胞のアポトーシスを誘導します。[23] gp120はカスパーゼのようなミトコンドリア死タンパク質を誘導し、それが死の受容体Fasの上方制御に影響を及ぼし、神経細胞のアポトーシスを引き起こします。[24] gp120は神経細胞に酸化ストレスを誘導します。[25]また、STAT1を活性化し、神経細胞でインターロイキンIL-6とIL-8の分泌を誘導することが知られています。[26]
参照
参考文献
- ^ ジョセフ・ソドロスキー;パタルカ、ロベルト。パーキンス、デニス。ブリッグス、デブラ。リー・トゥンホウ。エセックス、マイロン。コリガン、ジョン。ウォン・スタール、フロッシー。ガロ、ロバート C. (1984)。 「II型ヒトTリンパ指向性ウイルスのエンベロープ糖タンパク質遺伝子の配列」。科学。225 (4660): 421–424。Bibcode :1984Sci...225..421S。土井：10.1126/science.6204380。PMID 6204380。
- ^ Curtis BM、Scharnowske S、Watson AJ (1992 年 9 月)。「CD4 非依存的にヒト免疫不全ウイルスエンベロープ糖タンパク質 gp120 に結合する膜関連 C 型レクチンの配列と発現」。Proc . Natl . Acad. Sci . USA . 89 (17): 8356–60。Bibcode : 1992PNAS ...89.8356C。doi : 10.1073/ pnas.89.17.8356。PMC 49917。PMID 1518869。
- ^ de Witte L、Bobardt M、Chatterji U、Degeest G、David G、Geijtenbeek TB、Gallay P (2007 年 12 月)。「シンデカン 3 は HIV-1 に対する樹状細胞特異的付着受容体である」。Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 104 (49): 19464–9。Bibcode :2007PNAS..10419464D。doi : 10.1073 / pnas.0703747104 . PMC 2148312 . PMID 18040049。
- ^ Dalgleish AG、Beverley PC、Clapham PR、Crawford DH、Greaves MF、Weiss RA (1984)。「CD4 (T4) 抗原は、AIDS レトロウイルスの受容体の必須成分である」。Nature。312 ( 5996 ) : 763–7。Bibcode : 1984Natur.312..763D。doi : 10.1038 / 312763a0。PMID 6096719。S2CID 4349809 。
- ^ Korkut, A; Hendrickson, WA (2012). 「HIVエンベロープ糖タンパク質gp120の構造可塑性とコンフォメーション遷移」. PLOS ONE . 7 (12): e52170. Bibcode :2012PLoSO...752170K. doi : 10.1371/journal.pone.0052170 . PMC 3531394. PMID 23300605 .
- ^ Kuiken, C., Leitner, T., Foley, B., et al. (2008). 「HIV 配列概要」、ロスアラモス国立研究所。
- ^ ハレンバーガー S、ボッシュ V、アングリカー H、ショー E、クレンク HD、ガーテン W (1992 年 11 月)。 「HIV-1 糖タンパク質 gp160 のフリン媒介切断活性化の阻害」。自然。360 (6402): 358–61。Bibcode :1992Natur.360..358H。土井：10.1038/360358a0. PMID 1360148。S2CID 4306605 。
- ^ Zhu P、Winkler H、Chertova E、Taylor KA、Roux KH (2008年11月)。「HIV-1エンベロープスパイクのクライオ電子トモグラフィー：三脚のような脚のさらなる証拠」。PLOS Pathog。4 ( 11 ) : e1000203。doi : 10.1371 / journal.ppat.1000203。PMC 2577619。PMID 19008954。
- ^ Wyatt R, Kwong PD, Desjardins E, Sweet RW, Robinson J, Hendrickson WA, Sodroski JG (1998). 「HIV gp120エンベロープ糖タンパク質の抗原構造」. Nature . 393 (6686): 705–711. Bibcode :1998Natur.393..705W. doi : 10.1038/31514 . PMID 9641684. S2CID 4384110.
- ^ ノビツキー V、ラガコス S、ヘルツィヒ M、ボニー C、ケバアベツウェ L、ロッセンカーン R、エンクウェ D、マルゴリン L、ムソンダ R、モヨ S、ウォルガブリエル E、ファン ウィデンフェルト E、マケマ J、エセックス M (2009 年 1 月)。 「HIV-1 サブタイプ C 感染の最初の 1 年間にわたるプロウイルス gp120 の進化」。ウイルス学。383 (1): 47–59。土井：10.1016/j.virol.2008.09.017。PMC 2642736。PMID 18973914。
- ^ Wood N、Bhattacharya T、Keele BF、Giorgi E、Liu M、Gaschen B、Daniels M、Ferrari G、Haynes BF、McMichael A、Shaw GM、Hahn BH、Korber B、Seoighe C (2009 年 5 月)。「HIV 感染初期における進化: 選択圧、挿入と削除のパターン、および APOBEC の影響」。PLOS Pathog。5 ( 5 ) : e1000414。doi : 10.1371 / journal.ppat.1000414。PMC 2671846。PMID 19424423。
- ^ ab Korber, Bette; Kuiken, Carla; Haigwood, Nancy ; Foley, Brian; Blay, Wendy; Gaschen, Brian; Zhang, Ming (2004-12-01). 「非常に可変性の高いウイルス糖タンパク質における N 結合型グリコシル化部位の変異のグローバルパターンの追跡: HIV、SIV、HCV エンベロープおよびインフルエンザヘマグルチニン」. Glycobiology . 14 (12): 1229–1246. doi : 10.1093/glycob/cwh106 . ISSN 0959-6658. PMID 15175256.
- ^ Liu Y, Curlin ME, Diem K, Zhao H, Ghosh AK, Zhu H, Woodward AS, Maenza J, Stevens CE, Stekler J, Collier AC, Genowati I, Deng WZioni R, Corey L, Zhu T, Mullins JI (2008 年 5 月). 「ヒト免疫不全ウイルス 1 型サブタイプ B ウイルスの感染後の Env 長と N 結合型糖鎖形成」. Virology . 374 (2): 229–33. doi :10.1016/j.virol.2008.01.029. PMC 2441482. PMID 18314154 .
- ^ Pantophlet R, Burton DR (2006). 「GP120: HIV-1抗体を中和するための標的」Annu. Rev. Immunol . 24 : 739–69. doi :10.1146/annurev.immunol.24.021605.090557. PMID 16551265.
- ^ ab Frost SD、Wrin T、Smith DM、Kosakovsky Pond SL、Liu Y、Paxinos E、Chappey C、Galovich J、Beauchaine J、Petropoulos CJ、Little SJ、Richman DD (2005 年 12 月)。「中和抗体反応は最近の HIV 感染中にヒト免疫不全ウイルス 1 型エンベロープの進化を促進する」。Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 102 (51): 18514–9。Bibcode :2005PNAS..10218514F。doi : 10.1073 / pnas.0504658102 . PMC 1310509 . PMID 16339909。
- ^ Barbas CF, Björling E, Chiodi F, Dunlop N, Cababa D, Jones TM, Zebedee SL, Persson MA, Nara PL, Norrby E (1992 年 10 月). 「組み換えヒト Fab 断片は in vitro でヒト 1 型免疫不全ウイルスを中和する」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 89 (19): 9339–43. Bibcode :1992PNAS...89.9339B. doi : 10.1073/pnas.89.19.9339 . PMC 50122 . PMID 1384050.
- ^ Zhou T, Xu L, Dey B, Hessell AJ, Van Ryk D, Xiang SH, Yang X, Zhang MY, Zwick MB, Arthos J, Burton DR, Dimitrov DS, Sodroski J, Wyatt R, Nabel GJ, Kwong PD (2007). 「HIV-1 gp120 上の保存された中和エピトープの構造定義」. Nature . 445 (7129): 732–737. Bibcode :2007Natur.445..732Z. doi :10.1038/nature05580. PMC 2584968. PMID 17301785 .
- ^ Pantophlet, Ralph; Ollmann Saphire, Erica; Poignard, Pascal; Parren, Paul WHI; Wilson, Ian A.; Burton, Dennis R. (2003-01-01). 「中和および非中和モノクローナル抗体とヒト免疫不全ウイルス 1 型 gp120 の CD4 結合部位との相互作用の詳細なマッピング」。Journal of Virology。77 ( 1 ): 642–658。doi : 10.1128 / jvi.77.1.642-658.2003。ISSN 0022-538X。PMC 140633。PMID 12477867。
- ^ Ashish, null; Solanki, Ashish K.; Boone, Christopher D.; Krueger, Joanna K. (2010-01-01). 「HIV-1 中和抗体 IgG1 b12 の全体構造は非対称である」。生化学および生物 物理学的研究通信。391 (1): 947–951。doi : 10.1016/j.bbrc.2009.11.170。ISSN 1090-2104。PMID 19995532 。
- ^ Solanki, Ashish K.; Rathore, Yogendra S.; Badmalia, Maulik D.; Dhoke, Reema R.; Nath, Samir K.; Nihalani, Deepak; Ashish (2014-12-12). 「HIV-1中和抗体の全体形状とリガンド結合効率は、HIV-1を中和できない抗体の全体形状とリガンド結合効率とは異なる」The Journal of Biological Chemistry . 289 (50): 34780–34800. doi : 10.1074/jbc.M114.563486 . ISSN 0021-9258. PMC 4263879 . PMID 25331945.
- ^ Chien, Peter C.; Cohen, Sandra; Kleeberger, Cynthia; Giorgi, Janis; Phair, John; Zolla-Pazner, Susan ; Hioe, Catarina E. (2002-07-15). 「ヒト免疫不全ウイルス 1 型糖タンパク質 120 の CD4 結合ドメインに対する抗体レベルが高いと、病気の進行が早くなる」The Journal of Infectious Diseases . 186 (2): 205–213. doi : 10.1086/341297 . ISSN 0022-1899. PMID 12134256.
- ^ aidsinfo.nih.gov/drugs/ 508/bms-663068/0/プロフェッショナル
- ^ Bachis A、Avdoshina V、Zecca L 、 Parsadanian M、Mocchetti I (2012)。「ヒト免疫不全ウイルス1型はニューロンにおける脳由来神経栄養因子の処理を変化させる」。The Journal of Neuroscience。32 ( 28): 9477–9484。doi : 10.1523 /JNEUROSCI.0865-12.2012。PMC 3408006。PMID 22787033。
- ^ Thomas S、Mayer L、Sperber K (2009)。「ミトコンドリアは神経細胞のgp120誘導アポトーシスにおけるFas発現に影響を与える」。Int . J. Neurosci . 119 (2): 157–65. doi :10.1080/00207450802335537. PMID 19125371. S2CID 25456692.
{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク) - ^ Price TO、Ercal N、Nakaoke R、Banks WA (2005 年 5 月)。「HIV-1 ウイルスタンパク質 gp120 および Tat は脳内皮細胞に酸化ストレスを誘発する」。Brain Res . 1045 (1–2): 57–63. doi :10.1016/j.brainres.2005.03.031. PMID 15910762. S2CID 7362454。
- ^ Yang B、Akhter S、Chaudhuri A、Kanmogne GD (2009 年 3 月)。「HIV-1 gp120 はサイトカイン発現、白血球接着、および血液脳関門を介した移行を誘導する: STAT1 シグナル伝達の調節効果」。Microvasc . Res . 77 (2): 212–9. doi :10.1016/j.mvr.2008.11.003. PMC 3715090. PMID 19103208 。
さらに読む
- ヒト免疫不全ウイルス糖タンパク質 120
- Vashistha H、Husain M、Kumar D、 Singhal PC (2009)。「尿細管細胞におけるHIV-1 gp120発現はカスパーゼ8の活性化とアポトーシスを誘導する」。Ren Fail。31 ( 4 ) : 303–12。doi :10.1080/08860220902780101。PMID 19462280。S2CID 205593494。
外部リンク
- https://web.archive.org/web/20060219135317/http://www.aidsmap.com/en/docs/4406022B-85D7-4A9B-B700-91336CBB6B18.asp
- http://www.mcld.co.uk/hiv/?q=gp120 2008-06-24 にWayback Machineでアーカイブ
- http://www.ebi.ac.uk/interpro/IEntry?ac=IPR000777
- Vashistha, H.; Husain, M.; Kumar, D.; Singhal, PC (2009). 「尿細管細胞 HIV-1 gp120 発現はカスパーゼ 8 活性化およびアポトーシスを誘導する」.腎不全. 31 (4): 303–312. doi :10.1080/08860220902780101. PMID 19462280. S2CID 205593494.