膵島炎

膵島炎
膵臓のランゲルハンス島の炎症性浸潤の組織学的画像
発音	辞書
専門	内分泌学
合併症	β細胞機能の喪失につながり、1型糖尿病を引き起こす可能性がある[1]
原因	ランゲルハンス島への免疫細胞浸潤[2]
管理	膵島細胞移植[3]
頻度	1型糖尿病患者の19% 、 2型糖尿病患者の28%に認められる[2]

膵島炎は、膵臓にある内分泌組織の集まりで、血糖値の調節を助けるランゲルハンス島の炎症であり、免疫細胞（Tリンパ球、Bリンパ球、マクロファージ、樹状細胞）が特異的に標的とされることによって分類されます。^{[4] [5] [6] [7]}この免疫細胞浸潤により、膵島のインスリン産生ベータ細胞が破壊され、1型および2型糖尿病の発症、つまり病気の進行に大きな役割を果たします。膵島炎は、 1型糖尿病患者の19％ 、 2型糖尿病患者の28％に認められます。^{[1] [8] [9]}遺伝的要因と環境的要因が膵島炎の発生に寄与することが知られていますが、その正確な原因は不明です。^{[10]膵島炎は、1型糖尿病の}非肥満性糖尿病（NOD）マウスモデルを用いて研究されることが多いです。ケモカインファミリータンパク質は、膵臓β細胞の破壊に先立って膵臓への白血球浸潤を促進する上で重要な役割を果たしている可能性がある。^[11]

膵島炎の病因は、ランゲルハンス島を囲んでいるか浸潤しているCD3+またはCD45+細胞の閾値に基づいて評価できますが、これは膵臓組織サンプルでのみ研究できます。CD3+およびCD45+（分化クラスター3および45陽性細胞）はリンパ球です。 ^[4]非肥満糖尿病マウスの研究により、膵島炎の進行と血液循環中のインスリン自己抗体の産生量との相関関係、および存在する自己抗体の特定の組み合わせと1型糖尿病および膵島炎の発症リスクとの関連が明らかになりました。^[10]

1型糖尿病患者の約19％にみられる膵島炎は、診断後1年以内に0～14歳の患者に最も多く見られ、有病率は68％（調査対象患者47人中32人）です。^[1]慢性1型糖尿病の若年患者（1年以上糖尿病を患っている患者）における膵島炎の有病率は4％です。 ^[1] 15～39歳の高齢患者のうち、診断後1年以内に膵島炎病変がみられたのはわずか29％です。^[1]年齢層間でこの差が生じる正確な理由は不明ですが、成人は進行が遅い、異なるまたはより軽度の形態の1型糖尿病である可能性があると考えられています。^[1]

膵島炎には、免疫細胞浸潤の場所によって、膵島周囲炎と膵島内炎の2つのサブ分類があります。^[4]膵島周囲炎では、細胞浸潤は膵島の周辺で起こりますが、膵島内炎では、膵島の機能組織である実質に細胞浸潤が起こります。^[4]膵島周囲炎では、細胞浸潤は膵島の片方の極に集中していることがよくあります。^[4]

膵島炎の頻度と膵島炎病変内のCD45+、CD3+、 CD4+、CD8+、およびCD20+細胞の間には有意な相関関係があり、科学界では、ランゲルハンス島の病変は、少なくとも3つの膵島に浸潤し、それぞれの膵島に少なくとも15個のCD45+細胞があるという最小閾値を満たしていれば、膵島炎と診断できるというのが一般的なコンセンサスとなっている。^{[4] [5] [8]}膵島炎の診断要件を満たす2型糖尿病患者の頻度を見つけることを目的としたある研究では、膵島炎の現在の定義と要件を使用して「1型糖尿病患者から採取した膵臓を2型糖尿病患者から採取した膵臓と区別することはできない」ことが判明した（Lundberg et al.、2017）。^[8]この研究では、膵島炎の一般的な定義を変更し、「3つ以上の膵島にCD45+細胞ではなく、15以上のCD3+細胞が見つかった場合」に陽性診断を下すことを提案しました（Lundberg et al., 2017）。これにより、膵島炎の基準を満たす2型糖尿病患者の割合が82％から28％に減少しました。^[8]

膵島炎および1型・2型糖尿病の病因を研究する上での主な課題は、膵島炎の定義と診断条件に関する合意の欠如です。この合意の欠如は、膵島炎を他の炎症性疾患と区別するために使用される免疫表現型マーカーと細胞浸潤閾値が多種多様であることと、研究に利用できるサンプルサイズが小さいことから、膵島炎の特徴をより明確に特定することに焦点を当てた研究が数多く行われているためです。^{[4] [1] [8]}

ランゲルハンス島は膵臓内の小さな細胞の集まりであるため、膵島炎の研究と診断は困難です。ランゲルハンス島組織のドナーサンプルの病理学的レポートを作成する必要があり、2014年の時点で約250件の組織病理学的データしかありませんでした。^{[4] [1] [12]} 1型糖尿病の早期発症と膵島炎の発症の可能性を検査する戦略は、血液検査を行って人の循環内の膵島自己抗体レベルを測定することです。膵島炎の診断は、放射線画像診断または光学画像診断技術を使用して膵島炎病変を画像化することによっても行うことができますが、画像から膵島炎を診断する際の主な困難は、膵臓の組織内で膵島を検出するのが難しいためです。^[12]放射線画像診断技術には、磁気共鳴画像診断 (MRI)、超音波、CTスキャンなどがあります。^[12]

この治療法は、膵島炎の発症初期に投与すれば効果的である。インスリンを分泌するβ細胞が大量に失われる前に、非侵襲的な方法で膵島炎と1型糖尿病の発症をうまく検出できれば、免疫抑制療法の投与により、ランゲルハンス島への免疫細胞の浸潤を防ぐことができる。膵島炎の予防は、インスリンを産生するβ細胞の破壊がなければ、体は十分なレベルのブドウ糖を産生できるため、1型糖尿病の発症の予防にもなる。^[10]

この外科手術では、脳死ドナー（多くの場合、2人のドナーが必要）から膵島細胞を採取し、患者の肝臓に注入して、患者の破壊された膵島を置き換えます。患者の免疫系が移植細胞にダメージを与えないように、患者は免疫抑制療法も開始されます。移植は局所麻酔下で行われ、画像誘導カテーテルが門脈（肝臓に血液を運ぶ血管）に経皮的に挿入されます。 ^[13]最初の移植報告は1977年に行われました。^[14]

この処置は短期的な成功を示し、長期的な成功の証拠もいくつかある。この処置が成功すると、糖尿病コントロールが大幅に改善され、低血糖エピソードが減少し、移植された膵島のインスリン産生ベータ細胞が必要なレベルでインスリンを正常に産生し分泌していることを示す。112人の患者を対象とした登録研究では、膵島移植は患者の13％で失敗し、患者の76％が処置後2年以内にインスリン依存症になった。^[3]移植の成功率が低いのは、移植された膵島細胞の数が不十分であること、膵島細胞の生着不全、肝臓での膵島細胞の損傷、免疫抑制の効果がない、自己免疫糖尿病の再発などが原因である可能性がある。^[14]この処置により重篤な合併症が発生する可能性があるが、移植処置の大部分は患者に悪影響を及ぼさない。免疫抑制療法の長期使用による悪影響のリスクもある。^[13]この治療法の成功率は最初に実施されて以来上昇しているが、患者の体による拒絶反応率の高さと免疫抑制療法の長期リスクのため、この治療法は実施されないことが多い。^{[14] [3]}

この外科手術は同種膵島細胞移植と似ていますが、主な違いは移植する膵島がどこから得られるかです。自己膵島細胞移植では膵島細胞は患者から得られますが、同種膵島細胞移植では膵島細胞はドナーから得られます。^[15]

この手術は、全身麻酔下で膵臓切除術と同時に行われる。まず膵臓切除術が行われ、慢性膵炎による衰弱性疼痛などの重篤な場合にのみ膵臓全体が切除され、その後、生存可能な膵島細胞が分離され、画像誘導カテーテルを用いて門脈から患者の肝臓に移植される。^{[3] [15]}移植された膵島細胞は患者の体から採取されるため、免疫拒絶反応はなく、免疫抑制療法も必要ありません。^[3]

この手術は短期的には患者の血糖管理を改善するのに効果があるが、長期的にはほとんどの患者がインスリン療法を必要とすることになる。この手術で起こる合併症は主に膵臓切除術に起因する。^[15]

膵島炎は、1902年にドイツの病理学者マーティン・ベンノ・シュミットによって初めて記述され、後に1940年にスイスの病理学者ハンス・フォン・マイエンブルクによって膵島炎と名付けられました。 ^{[1] [2] [16]}シュミットは、10歳の糖尿病の子供の膵島周辺のランゲルハンス島へのリンパ球浸潤によって引き起こされる炎症（膵島周囲炎）を観察しました。 ^{[4] [2] [16]膵島炎は、1928年に科学者オリバー・スタンスフィールドと}シールズ・ウォーレンが、糖尿病の診断後すぐに死亡した数人の若い糖尿病の子供の研究で膵島炎と患者の年齢の相関関係を発見するまで、まれな病気であると考えられていました。^{[2] [17]}若い患者が彼らの研究の主な焦点であったのは、子供が「純粋で合併症のない糖尿病の最良の例」であり（In't Veld、2011）、年齢とともに発生する合併症が少ないためです。^[2]スタンスフィールドとウォーレンは、年齢と膵島炎の関連性に加えて、膵島炎と1型糖尿病の突然の発症（1年未満）との相関関係を発見しました。^{[1] [2]}ウォーレンはまた、膵島炎が糖尿病患者に常に存在するわけではないことに気づき、単純な糖尿病の症例では膵島炎が見られなかったため、膵島炎は糖尿病の原因ではなく、単に糖尿病の症状であると結論付けました。^{[2] [16]}

1958年、フィリップ・ルコンプは、4件の関連する膵島炎の症例を研究することにより、急性発症の疾患と短期間の持続性を再検討した。^{[2] [16]}ルコンプは、膵島炎はまれではあるが重大な病変であり、診断が不十分である可能性があり、細胞浸潤は感染因子、膵島の機能的緊張、非細菌性の原因による損傷に対する反応、または抗原抗体反応によって引き起こされる可能性があると理論化した。^{[1] [2] [16]} 1965年、病理学者ウィリー・ゲプトは、比較的大規模なサンプルサイズである22人の患者を用いた膵島炎と若年性糖尿病に関する最初の分析を発表し、膵島炎が免疫学的起源を持つ可能性があると推測した。^{[2] [16]}研究対象となった22人の患者全員が診断後6ヶ月以内に死亡しており、ゲプトスは患者の68% (15/22) に膵島炎があることを発見した。これは以前に発見されたよりもはるかに高い有病率を示しており、重要な意味を持つものであった。 ^{[2] [16]}追跡調査で、ゲプトスは膵臓のβ細胞量の減少に非常にばらつきがあり、非糖尿病対照群よりも平均で約10%少ないこと、インスリン免疫反応性がある膵島に炎症が見られる傾向、および自己免疫プロセスが働いているというさらなる証拠も発見した。^{[2] [16]} 1978年のさらなる研究で、ゲプトスは「膵島炎はβ細胞に特異的な遅延型の免疫反応である」という結論に至った(In't Veld、2011)。^[2] 1920年代から1970年代にかけての膵臓疾患の研究により、膵島炎について多くのことが明らかになり、1型糖尿病患者に対する免疫学的および遺伝学的研究と組み合わせると、膵島炎と1型糖尿病の関連性、および1型糖尿病の自己免疫的基礎が示唆されました。^[17]