酵素補充療法

酵素補充療法（ERT ）は、体内で不足している酵素を補充する治療法です。 ^[1]通常、酵素を含む溶液を静脈内（IV）注入することで行われます。 ^[1]

ERTは、ゴーシェ病、ファブリー病、MPS I、MPS II（ハンター症候群）、MPS VI、ポンペ病などのリソソーム蓄積疾患に使用できます。^[1] ERTは根本的な遺伝子欠陥を修正するものではなく、患者が欠乏している酵素の濃度を高めます。^{[1] ERTは、アデノシンデアミナーゼ欠損（} ADA-SCID ）に起因する重症複合免疫不全症（SCID）の患者の治療にも使用されています。^[2]

酵素またはタンパク質欠乏症の患者に対するその他の治療法としては、基質還元療法、遺伝子治療、骨髄由来幹細胞移植などがあります。[1] ^{[3] [4]}

ERTは1964年にクリスチャン・ド・デューブとロスコー・ブレイディによって開発されました。^{[1] [5]このテーマに関する先駆的な研究は、}アルバータ大学生理学部のマーク・J・ポズナンスキーとダミアンティ・バードワジによって行われ、ラットを用いた酵素療法のモデルが開発されました。^[6] ERTは、FDAがアルグルセラーゼを用いたゴーシェ病の治療薬として希少疾病用医薬品の承認を与えた1991年まで、臨床診療に使用されていませんでした。^[1] ERTは当初、ヒト胎盤から治療用酵素を単離することによって製造されました。^[1] FDAは、他のヒト細胞、動物細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞、またはCHO細胞）、および植物細胞から生成されたERTを承認しています。^[1]

リソソーム蓄積症は、疾患群であり、ERTの主な適用分野です。 リソソームは、多くの異なる高分子やタンパク質の代謝を担う細胞小器官です。^[7] リソソームは、高分子を分解するために酵素を使用し、その高分子はリサイクルまたは廃棄されます。^[7] 2012年現在、50のリソソーム蓄積症があり、さらに多くの疾患が発見されています。^{[8] [7]} これらの疾患は、リソソームで使用される特定の酵素の生成を妨げる遺伝子変異のために発生します。^[7]酵素が不足すると、体内に基質 が蓄積することがよくあります。これにより、さまざまな症状が発生する可能性がありますが、その多くは重篤で、骨格、脳、皮膚、心臓、中枢神経系に影響を及ぼす可能性があります。 ^[8] 体内の不足している酵素の濃度を高めると、体の正常な細胞代謝プロセスが改善され、体内の基質濃度が低下することが示されています。^[2]

ERT は、アデノシンデアミナーゼ欠損症による重症複合免疫不全症 (ADA-SCID) の治療にも効果があります。^[9] これは、早期の医療介入を必要とする致命的な小児疾患です。^[9] 体内でアデノシンデアミナーゼ酵素が欠乏すると、リンパ球の発達と機能を損なう毒性代謝産物が蓄積します。^[9] SCID を患う ADA 欠損児の多くは、ポリエチレングリコール結合アデノシンデアミナーゼ (PEG-ADA) 酵素で治療されています。これは、ADA-SCID 患者のより健康で長生きにつながる ERT の一形態です。^[9]

ERTは静脈内注入によって投与されます。^{[1] [9] [10]}通常、注入は毎週または2週間ごとに行われます。^[1] ERTの種類によっては、これらの注入は4週間ごとに行われることもあります。^[1]

ERTはリソソーム蓄積症の治療法ではなく、治療用酵素のIV点滴を生涯にわたって必要とする。^[10] この処置は高価であり、米国では年間20万ドル以上かかることがある。^[10]これらのIV点滴後の治療用酵素の体内分布（生体内分布）は均一ではない。^[10] 酵素は、骨、肺、脳など、体の特定の領域では利用しにくい。このため、リソソーム蓄積症の多くの症状、特に神経症状は、ERTでは治療できないままである。^[10] さらに、酵素に対する望ましくない免疫反応により代謝機能が妨げられ、ERTの有効性が低下することが多い。^[10]

基質還元療法は、リソソーム蓄積症を治療するもう一つの方法です。^[10] この治療法では、リソソーム蓄積症患者の体内で蓄積された化合物の形成が阻害されます。 [ ^{10 ]} 蓄積された化合物はこれらの疾患の症状の原因であり、多段階の生物学的経路を経て形成されます。[10] 基質還元療法では、この多段階の経路を遮断し、これらの化合物の生合成を阻害するために小分子を使用します。^[10] このタイプの治療は経口で行われます。^[10] 望ましくない免疫反応を誘発せず、1種類の小分子で多くのリソソーム蓄積症を治療できます。^[10]基質還元療法はFDAの承認を受けており、少なくとも1つの治療法が市販されています。^[10]

遺伝子治療は、ベクター（通常はウイルスベクター）を使用して、体内の失われたタンパク質を置き換えることを目的としています。^[11] 遺伝子治療では、特定のタンパク質をコードする遺伝子がベクターに挿入されます。^[11]次に、治療遺伝子を含むベクターが患者に注入されます。^[11] 体内に入ると、ベクターは治療遺伝子を宿主細胞に導入し、新しく挿入された遺伝子によってコードされるタンパク質が体自身の細胞によって生成されます。^[11] このタイプの治療は、リソソーム蓄積症の患者の失われたタンパク質/酵素を補正することができます。^[1]

造血幹細胞（HSC）移植は、リソソーム蓄積症のもう一つの治療法です。^[12] HSCは骨髄から得られます。^[13]これらの細胞は、赤血球、血小板、白血球など、血液を構成する多くの細胞型に成熟する能力を持っています。^[13] 酵素欠乏症の患者は、健康なドナーからのHSCを注入するHSC移植を受けることがよくあります。この治療では、正常な代謝機能を持っているため、欠乏酵素を定期的に生成するHSCが導入されます。 [12] この治療は、一部のリソソーム蓄積症の患者の中枢神経系の治療によく使用されます。 [ ^{12 ]}

• タンパク質補充療法

• 「GAA: グルコシダーゼ アルファ、酸」。NIH遺伝学ホーム リファレンス。米国政府。