肺腺癌

肺腺癌
その他の名前	肺腺癌
肺葉切除術で切除された肺腺癌の肉眼的病理標本。
専門	腫瘍学

肺腺がんは最も一般的なタイプの肺がんであり、他のタイプの肺がんと同様に、明確な細胞的および分子的特徴を特徴とします。^[1]肺腺がんは、挙動と予後が異なる小細胞肺がんと区別するために、いくつかの非小細胞肺がん（NSCLC）の1つに分類されます。肺腺がんはさらにいくつかのサブタイプとバリアントに分類されます。^[2]この特定のタイプの肺がんの兆候と症状は他のタイプの肺がんと似ており、患者が最も一般的に訴えるのは持続的な咳と息切れです。

腺がんは喫煙歴のある患者に多く見られ、若い女性やアジア人の間で最も一般的な肺がんの形態です。腺がんの病態生理は複雑ですが、一般的には健康な肺に見られる細胞から明らかに異形または不規則な細胞へと組織学的に進行します。この進行に寄与するいくつかの異なる分子経路と遺伝経路があります。多くの肺がんと同様に、肺の腺がんは診断時に進行していることがよくあります。コンピューター断層撮影 (CT)やX 線などのさまざまな画像診断法で病変または腫瘍が特定されると、診断を確定するために生検が必要になります。

この肺がんの治療は、特定のサブタイプと原発腫瘍からの転移の程度に基づいて行われます。これらの要因に基づいて、外科的切除、化学療法、放射線療法、標的療法、免疫療法が癌細胞の根絶を目的として使用されます。^[3]

肺がんと診断された患者の大多数は、通常、局所進行性または転移性疾患を呈しています。診断時にステージ I の疾患である患者は約 3 分の 1 にすぎません。 ^[4]患者が示す症状は通常、がんの広がりの程度を反映しています。早期に発見された肺がんは、呼吸器系に限局した症状を引き起こす可能性があります。しかし、進行した肺がんの場合、患者はがんが他の臓器系に広がったことによる二次的な兆候や症状を経験することになります。^[5]頻度の高い順に、肺がんの最も一般的な兆候は次のとおりです。^[6]

• 咳が治まらない、または悪化する
• 減量
• 呼吸困難（息切れまたは呼吸困難）
• 胸痛。深呼吸、咳、笑いなどで悪化することがある。
• 喀血（血や赤褐色の痰を吐く）^[7]
• 骨の痛み
• クラブ通い
• 熱
• 一般的に疲れや衰弱を感じる
• 上大静脈閉塞症 - 顔面、首、上半身の腫れ。これは肺腫瘍による血管の圧迫により上半身からの血液の戻りが制限されることで起こります。^[4]
• 嚥下障害（飲み込みにくさ、または喉に何かが詰まっているような感覚）および嗄声
• 喘息の既往歴がない状態での喘鳴の新規発症

臨床医は、特に喫煙歴のある患者の場合、肺がんを強く疑うべきです。抗生物質に反応しない再発性または治癒しない肺感染症（気管支炎や肺炎など）の患者も、肺がんのさらなる検査を受ける必要があります。非喫煙者、女性、東アジア人は、若い年齢で肺がんの症状を呈する傾向があります。^[5] 重要なのは、これらの兆候の多くは、がん以外の原因によるものであることが多いということです。^[6]

肺腺癌に関連する最も一般的な腫瘍随伴症候群を以下に説明します。

• 悪性腫瘍による高カルシウム血症は、肺の扁平上皮癌でより一般的ですが、腺癌でも発生する可能性があります。副甲状腺ホルモン関連ペプチド (PTHrP) は腫瘍細胞によって生成され、副甲状腺ホルモン (PTH) と同様に機能します。このホルモン活性ペプチドが癌細胞によって生成されると、骨リモデリングを担う細胞の 1 つである破骨細胞の上方制御を介して骨吸収が増加します。骨が破壊されると、カルシウムが血流に放出され、高カルシウム血症が発生します。血中カルシウム濃度の上昇の兆候と症状には、のどの渇き、疲労、便秘、多尿 (排尿の増加)、吐き気などがあります。NSCLC 患者は高カルシウム血症も呈するため、骨転移を除外することが重要です。
• 肥大性肺性骨関節症（HPO）は腺癌では比較的まれです。肺腺癌患者の1％未満にこの所見が見られますが、発生した場合は予後不良因子となります。HPOの正確なメカニズムは不明ですが、病因はホルモン性または神経性であると考えられています。HPOの3つの徴候には、遠位のクラブ状変形、関節炎、および両側対称の骨膜形成が含まれます。^[4]

看護師健康調査によると、長期間の喫煙により肺腺がんの発症リスクは大幅に増加します。喫煙歴が30～40年の喫煙者は、非喫煙者に比べて肺腺がんを発症する可能性が2倍以上（相対リスク約2.4）高く、喫煙歴が40年以上の場合は相対リスクが5に増加します。^[8]

この癌は通常、肺の末梢に見られ、小細胞肺癌や扁平上皮細胞肺癌はどちらもより中心に位置する傾向があるのに対し^{[9] [10]} 、中心病変として発生することもあります。^[10]理由は不明ですが、末梢肺瘢痕に関連して発生することがよくあります。現在の理論では、瘢痕は腫瘍を引き起こすのではなく、腫瘍に伴って二次的に発生した可能性が高いと考えられています。^[10]腺癌は喫煙者で発生率が高く、非喫煙者と女性に見られる最も一般的なタイプの肺癌です。^[10]タバコの煙をより深く吸入すると、肺の腺癌でよく見られる末梢病変が発生します。一般に、腺癌は他のサブタイプよりもゆっくりと成長し、より小さな腫瘤を形成します。^[10]ただし、早期段階で転移する傾向があります。 ^[10]

がんゲノムアトラス（TCGA）などの大規模研究では、肺腺癌の発生と発達を促進する可能性のある再発性体細胞変化を体系的に特徴づけています。 ^[11]

喫煙は強力な変異誘発因子であるため、肺腺がんは最も多くの変異を伴う腫瘍タイプの1つです。^[12]肺腺がんによく見られる体細胞変異は、TP53（症例の46％で変異）、EGFR（27％）、KRAS（32％）、KEAP1、STK11、NF1など、多くのがん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子に影響を及ぼします。^[3] EGFR変異とKRAS変異は、相互に排他的に現れる傾向があります。KRAS変異は喫煙習慣に関連していますが、EGFR変異は女性、アジア系の人々、非喫煙者に多く見られます。^[2]

TERT、Mdm2、EGFR、MET、Mycなどのがん遺伝子のコピー数増幅や、CDKN2Aなどの腫瘍抑制遺伝子の欠失が報告されている。^[11]

受容体チロシンキナーゼ経路に属する遺伝子には頻繁に変異が起こり、その中で最も顕著な例がEGFRです。この経路は細胞の増殖と生存に関与しており、癌ではしばしば調節不全になります。その結果、変異した経路成分を阻害するための標的療法が開発されました。^{[11] [13]}

腺癌では、ALK、ROS1、RETという3つの膜結合型チロシンキナーゼ受容体が融合または再編成に繰り返し関与しており、肺腺癌では80以上の他の転座も報告されている。^[14]

ALK再構成において最も一般的なパートナー遺伝子はEML4である。^[3]

呼吸器は、伝導気道とガス交換気道という2つの主要な構成要素に分けられます。ガス交換気道は、通常の呼吸中に酸素と二酸化炭素の交換を担う、微細な気嚢である肺胞で構成されています。肺胞は、I型肺胞細胞とII型肺胞細胞の2種類の細胞で構成されています。I型肺胞細胞は肺胞表面の95％を覆い、再生することができません。II型肺胞細胞はより一般的で、肺胞上皮内の細胞の60％を占めますが、肺胞表面のわずか3％を占めています。^[15]

正常な肺胞上皮が異形成または前癌病変に変化する要因はいくつかあります。肺腺癌は、II 型肺胞上皮細胞が連続的に分子変化を起こし、正常な細胞調節とターンオーバーが阻害されるにつれて、段階的に進行します。非典型腺腫性過形成 (AAH) は前癌病変と考えられており、肺腺癌 in situ および浸潤性腺癌にさらに進行すると考えられています。AAH の病変は 5 mm 未満で、単一または複数で、CT 画像ではすりガラスのような外観を呈します。遺伝子変異と正常細胞シグナル伝達経路の調節異常がさらに蓄積すると、AAH は腺癌 in situ (AIS) に進行する可能性があります。 AIS病変は、肺胞腔に限定された異常なII型肺胞上皮細胞の増殖を伴う3cm未満の小さな腫瘍として分類されます。つまり、間質、胸膜、または血管への浸潤はありません。このタイプの増殖は「鱗状」と呼ばれ、肺腺癌の最も初期の段階の特徴です。^[15]

特に喫煙歴のある人の場合、典型的な症状に基づいて肺がんの診断が疑われることがあります。血を吐いたり、意図しない体重減少などの症状がある場合は、医療画像検査などのさらなる検査が必要になる場合があります。

肺がんの大部分は、小細胞肺がん（SCLC）または非小細胞肺がん（NSCLC）のいずれかに分類されます。肺腺がんは、扁平上皮がんと大細胞がんを含むNSCLCの3つの主要なサブタイプの1つです。^[15]

歴史的に、肺腺癌を最も正確に記述する方法については多くの議論があり、分類システムのいくつかの改訂版が発表されてきました。最近では、肺腺癌の国際学際分類が2011年に発表され、この特定のタイプの肺癌をより正確に記述するためのいくつかの組織のコンセンサスを表しています。^[2]現在の分類システムは、より確実に予後を予測し、治療管理を決定することを目的としています。^[4]

分類の決定には、腫瘍の大きさ、細胞増殖のパターン、および正常肺組織への細胞浸潤の深さが考慮されます。以下の名称は、腺癌の自然な経過における段階的な病理学的進行を表しています。腺癌 in situ (AIS)、最小浸潤性腺癌(MIA)、および浸潤性腺癌です。^[15]肺の浸潤性腺癌には、さまざまなサブタイプと変異体が混在しています。

2011 年のコンセンサスでは、最も優勢な細胞パターンに基づいて、浸潤性腺癌の 5 つのサブタイプが説明されています。これらのサブタイプについて以下に説明します。

• 鱗状優位型^[18]
• 腺房優位^[19]
• 乳頭優位型^[20]
• 微小乳頭優位型^[21]
• 粘液産生が優位な固形物^[22]

サブタイプを識別する細胞パターンは予後と関連しており、予後は良好（鱗状）から中等度（腺房性および乳頭状）、不良（微小乳頭状および充実性）までの範囲である。^[2]

現在の分類には、これら 5 つのサブタイプに割り当てできない浸潤性腺癌の 4 つの異なる変異体も含まれています。

• 浸潤性粘液腺癌^[23]
• コロイド腺癌^[24]
• 胎児腺癌^[25]
• 原発性肺腸管腺癌^{[26] [4]}

CT 画像は肺をより詳細に評価でき、胸部レントゲン写真と比較して肺がんに対する感度と特異度も高い（ただし、依然として偽陽性率は高い^[27]）。肺がんの評価に特化したコンピュータ断層撮影 (CT)には、胸部と上腹部が含まれる。これにより、近くのリンパ節、副腎、肝臓、骨など、病気の転移の証拠を示す可能性のある他の関連する解剖学的構造を評価することができる。^[4]実際、米国予防サービスタスクフォースは、30 パック・イヤーの喫煙歴があり、現在喫煙しているか、過去 15 年以内に禁煙した 55 歳から 80 歳の成人に対して、一定の条件付きで低線量 CT による年次スクリーニングを推奨している（肺がんスクリーニングを参照）。^[28]

PET/CTや骨スキャンなどの核医学画像診断は、体の他の部位の転移性疾患の診断や検出にも役立つ可能性がある。^[7] PET/CTは代謝活性トレーサーを使用し、臨床医が代謝亢進している体の部位を特定できるようにする。トレーサーの取り込み増加は、悪性細胞や炎症または感染部位で起こる。代謝活動を反映する画像診断と通常のCT画像診断を統合することで、 PET単独の場合と比較して感度と特異度を高めることができる。^[4]

MRIは、頭蓋内または脳への病変が疑われる進行期の患者にのみ行われます。また、胸壁、横隔膜、腕神経叢（上溝腫瘍の場合など）、または脊椎の病変の範囲を評価するのにも役立ちます。^[4]

可能であれば、肺腫瘍が疑われる部位の生検を実施し、関与する細胞を顕微鏡で評価し、最終的に診断を確定する必要があります。^[7]組織学的診断を確立し、同時に転移のステージを確認するために、まず遠隔病変の生検を試みる必要があります。生検材料は、腫瘍が標的療法に適した特定の変異（EGFR変異やALK変異など）を発現しているかどうかを分析するためにも使用されます。生検は、気管支鏡検査、経胸壁針生検、および胸腔鏡下手術（VATS）によって行うことができます。^[4]

喀痰細胞診の有用性は限られていることが示されているが、胸水が存在する場合には胸腔穿刺、すなわち超音波ガイド針による胸水の吸引を行うべきである。肺癌の疑いが強い患者の胸水で悪性細胞が確認された場合、確定診断と病期分類（肺腺癌のステージIV）が確立される。^[4]

肺腺癌は粘液産生腺に由来するため、粘液陽性染色となる傾向がある。他の腺癌と同様に、この腫瘍が十分に分化している場合（低悪性度）は、正常な腺構造に類似する。低分化腺癌は正常な腺（高悪性度）に類似せず、腺が産生する粘液陽性染色で検出される。腺癌は、腺癌の細胞マーカーであるTTF-1の染色によっても区別できる。^[29]

前述のように、腺癌のカテゴリーにはさまざまなサブタイプが含まれており、どの腫瘍も構成が不均一になる傾向があります。現在、世界保健機関（WHO）^[1]および国際肺癌学会（IASLC）/米国胸部学会（ATS）/欧州呼吸器学会（ERS）によっていくつかの主要なサブタイプが認識されています：^{[30] [31] [32]} 鱗状優位腺癌、腺房優位腺癌、乳頭優位腺癌、微小乳頭優位腺癌、固形優位腺癌、および粘液産生を伴う固形優位。これらの腫瘍の最大80％で、複数のサブタイプの要素が認識されます。外科的に切除された腫瘍は、5％刻みで関与のパターンを説明する包括的な組織学的サブタイプによって分類する必要があります。優勢な組織学的サブタイプは、腫瘍全体を分類するために使用されます。^[2]優勢なサブタイプは、完全切除後の生存の予後を示します。^[33]

固形変異体の腺癌系統を明らかにするために、細胞内ムチン産生の証明が行われることがある。扁平上皮化生および異形成の病巣が腺癌に近接する上皮に存在することがあるが、これらはこの腫瘍の前駆病変ではない。むしろ、末梢腺癌の前駆病変は、異型腺腫性過形成（AAH）と呼ばれている。^[10]顕微鏡的には、AAHは境界明瞭な上皮増殖巣であり、棍棒細胞またはII型肺胞上皮細胞に似た立方体から低円柱状の細胞を含む。^{[10]これらは、}過染色、多形性、顕著な核小体など、さまざまな程度の細胞学的異型を示す。^[10]しかし、異型は明白な腺癌で見られるほどではない。^[10] AAHの病変はモノクローナルであり、腺癌に関連する分子異常（ KRAS変異など）の多くを共有しています。 ^[10]

印環細胞癌と明細胞腺癌はもはや組織学的サブタイプではなく、むしろ複数の組織学的サブタイプの腫瘍細胞に発生する可能性のある細胞学的特徴であり、最も多いのは固形腺癌である。^[30]

肺腺癌の治療は、病期、切除可能性、パフォーマンスステータス、組織学、個々の腫瘍に生じたゲノム変化など、いくつかの要因に依存する。^[34]

早期（I、II、IIIA）肺腺癌は、画像検査や生検で切除可能と判明し、患者が手術に耐えられると判断された場合、通常は肺全摘出術または肺葉切除術で腫瘍を取り除く外科的治療が行われる。 ^[10]胸部に小さな切開を加え、そこから胸腔鏡を挿入する胸腔鏡手術（VATS）がよく採用される。この小さな切開からスコープを通して肺葉を切除することができる。^[34]

進行期（ステージIV）および切除不能な肺腫瘍の場合、第一選択療法は、シスプラチンまたはカルボプラチンと他の細胞毒性剤を組み合わせたプラチナベースの2剤併用化学療法です。^[3]レジメンは各患者のパフォーマンスステータスと反応に大きく依存し、有害事象のリスクが生活の質を著しく悪化させる可能性がある場合は、基本的な支持療法がより推奨されます。化学療法は、ステージIIA、IIB、IIIAのNSCLC患者における残存癌細胞を殺すための手術後の補助療法としても使用されます。^[34]

腺癌は非小細胞肺癌であり、小細胞肺癌に比べて放射線療法に対する反応性が低い。^[10]しかし、放射線療法は、肺癌の再発リスクを減らすために切除手術を受けた患者に対する補助療法として使用される可能性がある。また、胸部に限局した手術不能な腫瘍にも有益であり、手術や化学療法に反応しない患者の生活の質を向上させる緩和ケアの一部となる可能性がある。^[34]

特定の分子特性を持つ肺腺癌には標的療法が利用可能である。肺腺癌で頻繁に変化を示すEGFR、ALK ^{[36] 、ROS1などの受容体}チロシンキナーゼ経路の変異成分を標的とするチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）が開発されている。

ゲフィチニブやエルロチニブなどの第一世代 EGFR TKI は、細胞傷害性化学療法と比較して EGFR 変異患者の治療に効果的であることが示されています。アファチニブやダコミチニブなどの第二世代阻害剤は、タンパク質EGFR自体だけでなく、HER2やHER4 (ERBB2 および ERBB4 としても知られる)などのEGFR ファミリーの他のメンバーも標的とすることができるため、適用範囲が広く、ゲフィチニブと比較して無増悪生存率の改善が示されています。第一世代 TKI に対する獲得耐性の最も一般的な原因は、コドン 790 の 2 番目の EGFR 変異であるため、この新しい変異も標的とする第三世代 EGFR TKI であるオシメルチニブが開発されました。^[3] MET 増幅は、獲得耐性の別の既知のメカニズムです。^[2]

クリゾチニブなどのALK阻害剤は、ALK融合遺伝子を有する腫瘍に対して有効であることが示されています。以前にクリゾチニブで治療した患者のほとんどが、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブなどの第二世代ALK阻害剤の恩恵を受けています。ALK阻害剤に対する耐性は、新たに獲得したALK変異または増幅によって発生する可能性があります。^[3]

また、ROS1陽性腫瘍は、 ROS1とALKのキナーゼドメイン間の高い相同性により、ALK阻害剤に対して高い感受性を示している。 ^[3]

抗PD-1ニボルマブやペンブロリズマブなどの免疫チェックポイント阻害剤は、NSCLCに承認されています。抗PD-1剤は、第一選択の細胞傷害性化学療法後に腫瘍が進行した進行性NSCLC患者に使用されます。ペンブロリズマブは、PD-L1発現レベルが高い進行性または転移性NSCLC患者の新しい標準治療として確立されており、変異負荷が高い（つまり、変異の数が多い）腫瘍に対する反応はさらに顕著です。^[3]

2018年現在、複数の免疫チェックポイント阻害剤、または1つの免疫チェックポイント阻害剤と細胞傷害性薬剤を組み合わせた治療法が臨床試験中である。^{[3] [37]}しかし、2021年に行われたKEYNOTE-598第III相試験では、PD-L1腫瘍割合スコアが50%以上のNSCLC患者に対してペムブロリズマブにイピリムマブを追加しても有効性上の利点はなく、毒性が増す可能性があることが報告されている。^[38]切除可能なNSCLCにおける術前補助療法としての抗PD-1薬の潜在的な役割も研究されている。^[39]

他の肺がんのサブタイプと同様に、肺腺がんの発生率は喫煙と強く関連しています。

肺腺癌の発生率は過去数十年にわたり多くの先進西側諸国で増加しており、2012年時点で米国における肺癌全体の43.3%を占めています。^[40]そのため、扁平上皮癌に代わって最も一般的な肺癌となっています。これは主に喫煙率の低下によるもので、腺癌の組織学的特徴が有利になっています。確かに、喫煙は依然として最も強い危険因子ではあるものの、生涯非喫煙者（生涯でタバコを100本未満）では肺腺癌が圧倒的に多く見られます。^[41]