シアル酸

シアル酸

N-アセチルノイラミン酸は、最も一般的なシアリン酸である。

シアル酸は、9つの炭素骨格を持つα-ケト酸糖の一種です。^{[1] 「シアル酸」（}ギリシャ語のσίαλον （síalon）  「唾液」に由来）という用語は、 1952年にスウェーデンの生化学者グンナー・ブリックスによって初めて導入されました。このグループで最も一般的なものは、動物や一部の原核生物に見られるN-アセチルノイラミン酸（Neu5AcまたはNANA）です。

シアル酸は動物組織に広く分布しており、関連形態は一部の微細藻類^[2]、細菌、古細菌などの他の生物にも少量見られます。^{[3] [4] [5] [6]シアル酸は一般に}糖タンパク質、糖脂質、ガングリオシドの一部であり、細胞表面または可溶性タンパク質の糖鎖末端を修飾します。^{[7]しかし、シアル酸は}ショウジョウバエの胚や他の昆虫でも観察されています。 ^[8]一般的に、植物はシアル酸を含まないか、または示さないようです。^[9]

ヒトでは、脳に最も多くのシアリン酸が含まれており、これらの酸は神経伝達とシナプス形成におけるガングリオシド構造に重要な役割を果たしています。^[7] 50種類以上のシアリン酸が知られており、そのすべては、ノイラミン酸分子のアミノ基またはヒドロキシル基の1つを置換することによって得られます。^[1]一般に、アミノ基はアセチル基またはグリコリル基のいずれかを持ちますが、他の修飾も報告されています。これらの修飾と結合は組織特異的であり、発達的に制御された発現であることが示されており、その一部は特定の細胞の特定の種類の糖質複合体にのみ見られます。 [8] ヒドロキシル置換基^はかなり多様であり、アセチル、ラクチル、メチル、硫酸、リン酸基が見つかっています。^[10]

シアル酸ファミリーには、9炭素糖であるノイラミン酸の多くの誘導体が含まれますが、これらの酸は自然界で遊離していることはほとんどありません。通常、これらはムチン、糖タンパク質、糖脂質のオリゴ糖鎖の成分として存在し、外膜領域と内膜領域の両方で複合炭水化物の末端の非還元位を占め、非常に露出しており、重要な機能を発現しています。^[7]

炭素原子の番号はカルボキシレート炭素から始まり、鎖に沿って続きます。カルボキシレートが軸方向に位置する構成は、アルファアノマーです。

α-アノマーは、シアリン酸がグリカンに結合したときに見られる形態である。しかし、溶液中では、主に（90%以上）β-アノマー形態である。シアリン酸ムタロターゼ活性を有する細菌酵素NanMは、シアリン酸溶液を約90%β/10%αの静止平衡位置に急速に平衡化することができることが発見されている。^[11]

他の動物とは対照的に、人間は遺伝的にシアリン酸変異体N-グリコリルノイラミン酸（Neu5Gc）を生成することができません。しかし、人間の組織で検出される少量のNeu5Gcは、外因性（栄養）源から取り込まれる可能性があります。^[12]

シアル酸はグルコサミン6リン酸とアセチルCoAからトランスフェラーゼを介して合成され、N-アセチルグルコサミン-6-Pとなる。これがエピマー化によってN-アセチルマンノサミン-6-Pとなり、ホスホエノールピルビン酸と反応してN-アセチルノイラミン-9-P（シアル酸）が生成される。これが活性化して細胞のオリゴ糖生合成プロセスに入るためには、シチジン三リン酸から得られる一リン酸ヌクレオシドが追加され、シアル酸がシチジン一リン酸-シアル酸（CMP-シアル酸）に変わる。この化合物は動物細胞の核で合成される。^{[13] [14]}

細菌系では、シアル酸はアルドラーゼによっても生合成される。この酵素は、例えばマンノース誘導体を基質として、ピルビン酸から3つの炭素を生成したシアル酸構造に挿入する。これらの酵素は、シアル酸誘導体の化学酵素合成に使用できる。^[15]

シアル酸含有糖タンパク質（シアロ糖タンパク質）は、ヒトや他の生物のセレクチンに結合します。転移性癌細胞は、しばしば高密度のシアル酸に富む糖タンパク質を発現します。表面でのこのシアル酸の過剰発現は、細胞膜に負電荷を作り出します。これにより、細胞間の反発（細胞対立）が生まれ、 ^[16]これらの末期癌細胞が血流に入るのを助けます。最近の実験では、癌が分泌する細胞外マトリックスにシアル酸が存在することが実証されています。^[17]

表面膜にある複合糖質（糖脂質、糖タンパク質、プロテオグリカン）上のシアル酸を多く含むオリゴ糖は、細胞表面に水分を保つのに役立ちます^[要出典]。シアル酸を多く含む領域は、細胞表面に負電荷を生み出すのに寄与します。水は両方の水素原子に部分的に正電荷を持つ極性分子であるため、細胞表面と膜に引き付けられます。これは、細胞液の吸収にも寄与します。

シアル酸残基は粘液中のムチン糖タンパク質に存在する。^[18]

シアル酸は、宿主細胞または細菌の表面にあるマンノース抗原をマンノース結合レクチンから「隠す」ことができます。^{[要出典]これにより、}補体の活性化が防止されます。

ポリシアル酸の形態をとるシアル酸は、神経細胞接着分子(NCAM)上で発生する珍しい翻訳後修飾です。シナプスでは、ポリシアル酸の強い負電荷が細胞の NCAM 架橋を妨げます。

去勢したマウスにエストロゲンを投与すると、用量依存的に膣のシアリン酸含有量が減少します。逆に、マウスの膣のシアリン酸含有量はエストロゲンの効力の尺度となります。基準物質は皮下投与用のエストラジオールと経口投与用のエチニルエストラジオールです。 ^[19]

シアル酸は、脊椎動物と一部の無脊椎動物のすべての細胞表面に存在し、脊椎動物と相互作用する特定の細菌にも存在します。

アデノウイルス（Adenoviridae）、ロタウイルス（Reoviridae）、インフルエンザウイルス（Orthomyxoviridae ）のAd26 ^[20]血清型など多くのウイルスは、宿主のシアリル化構造を利用して標的の宿主細胞に結合することができる。シアリン酸は高度に保存されており、事実上すべての細胞に大量に存在するため、これらのウイルスにとって良い標的となる。当然のことながら、シアリン酸はいくつかのヒトウイルス感染においても重要な役割を果たしている。インフルエンザウイルスは、その表面にヘマグルチニン活性（HA）糖タンパク質を有しており、これがヒト赤血球の表面や上気道の細胞膜にあるシアリン酸に結合する。これが、ウイルスが血球と混合されたときに赤血球凝集反応を起こし、上気道の細胞にウイルスが侵入する基礎となっている。広く使用されている抗インフルエンザ薬（オセルタミビルとザナミビル）は、ウイルス酵素ノイラミニダーゼを阻害することで、感染細胞から新たに生成されたウイルスの放出を妨げるシアル酸類似体です。^[21]

一部の細菌は、結合と認識のために宿主シアリル化構造も利用します。例えば、遊離シアリン酸は肺炎球菌などの特定の細菌に対するシグナルとして作用することが証明されています。遊離シアリン酸は、細菌が定着に適した脊椎動物環境に到達したことを認識するのに役立ちます。5位のN-グリコリル基や側鎖のO-アセチル基などのシアリン酸の修飾は、細菌シアリダーゼの作用を低下させる可能性があります。^[21]

シアル酸の合成と分解は、細胞のさまざまな部分で行われています。合成は細胞質で始まり、そこでN -アセチルマンノサミン 6 リン酸とホスホエノールピルビン酸からシアル酸が生成されます。その後、Neu5Ac 9 リン酸は、CMP-Neu5Ac シンターゼを介してシチジン一リン酸 (CMP) 残基によって核内で活性化されます。シアル酸と他の化合物との結合は α 結合になる傾向がありますが、この特定の結合は β 結合である唯一のものです。その後、CMP-Neu5Ac は小胞体またはゴルジ装置に輸送され、そこでオリゴ糖鎖に転移されて新しい複合糖質になります。この結合は、O-アセチル化または O-メチル化によって変更できます。複合糖質が成熟すると、細胞表面に輸送されます。

シアリダーゼは、シアリン酸分解の最も重要な酵素の 1 つです。細胞表面または血清シアロ複合糖質からシアリン酸残基を除去することができます。通常、高等動物では、分解されやすい複合糖質はエンドサイトーシスによって捕捉されます。後期エンドソームがリソソームと融合した後、リソソームシアリダーゼがシアリン酸残基を除去します。これらのシアリダーゼの活性は、O -アセチル基の除去に基づいています。遊離シアリン酸分子は、リソソームの膜を介して細胞質に輸送されます。そこで、それらはリサイクルされ、再び活性化されて、ゴルジ体で別の新生複合糖質分子を形成します。シアリン酸は、細胞質酵素アシルノイラミン酸リアーゼによってアシルマンノサミンとピルビン酸に分解されることもあります。

いくつかの重篤な疾患は、シアリン酸代謝に関連する酵素の有無に依存する可能性があります。シアリドーシスやNANS遺伝子の変異を伴うシアリン酸欠乏症（下記参照）は、このタイプの疾患の例です。^[22]

シアル酸を補給されたラットの子は、成体になってから学習能力と記憶力が向上した。^[23] シアル酸を大量に摂取した子豚では、食事中のシアル酸補給と認知機能の関係が見られた。^[24]

シアル酸は、人間に見られるいくつかの異なる疾患に関連しています。

ヒトのシアリン酸合成遺伝子であるN-アセチルノイラミン酸合成酵素（NANS）の両対立遺伝子劣性変異は、知的障害や低身長を特徴とする重篤な疾患を引き起こす可能性があり、脳の発達におけるシアリン酸の重要性を浮き彫りにしている。^[25]シアリン酸を経口投与した短期補給による治療試験では、生化学的パラメータに対する有意な有益な効果は示されなかった^[26]

サラ病は、遊離シアリン酸蓄積症の中で最も軽症と考えられている極めて稀な疾患である^[27]が、小児期の型は攻撃的な変異と考えられており、罹患した患者は精神遅滞を呈する。^{[28]これは、} 6番染色体の変異によって引き起こされる常染色体劣性疾患である。^[29]これは主に神経系に影響を及ぼし^[27]、リソソーム膜に位置する特定のシアリン酸キャリアの欠損から生じるリソソーム蓄積異常によって引き起こされる^[30]現在、この疾患の治療法はなく、治療は症状のコントロールに重点を置いた支持療法である。^[27]

アテローム性動脈硬化症の原因となるLDLコレステロールのサブフラクションでは、シアリン酸のレベルが低下しています。^[31]これらには、小型高密度LDL粒子と電気陰性LDLが含まれます。^{[31]小型高密度LDL粒子のシアリン酸のレベルが低下すると、}動脈壁のプロテオグリカンに対するそれらの粒子の親和性が高まります。^[31]

すべてのインフルエンザAウイルス株は細胞と結合するためにシアリン酸を必要とします。シアリン酸には様々な形態があり、インフルエンザAウイルスの種類と親和性も異なります。この多様性はどの種が感染できるかを決定する重要な事実です。^[32]特定のインフルエンザAウイルスがシアリン酸受容体によって認識されると、細胞はウイルスをエンドサイトーシスする傾向があり、その結果細胞は感染します。

シアル酸は脊椎動物の組織に非常に豊富に存在し、さまざまな生物学的プロセスに関与しています。もともと後口動物の系統で発見されたシアル酸は、実際には、より古いファミリーである9炭素骨格単糖類のノヌロソン酸（NulO）のサブセットと考えることができます。ノヌロソン酸は、最近では真正細菌や古細菌でも発見されています。^{[33]多くの病原性細菌は、}リポ多糖や莢膜多糖 などの細胞表面の特徴にシアル酸を組み込み、宿主の自然免疫反応を回避するのに役立ちます。^[34] 最近のゲノムレベルの研究では、配列決定された大量の微生物ゲノムを調べたところ、ノヌロソン酸（NulO）を生成する生合成経路は、これまで考えられていたよりもはるかに広範囲に生命の系統樹全体に分布していることが示されました。^[35]この発見は、最近のレクチン染色研究や原核生物のノヌロソン酸に関する分子レベルの調査によっても裏付けられており、多くの非病原性で純粋に環境由来の菌株も細菌シアリン酸（NulO）を産生することが示されています。 ^{[36] [37]}一部の（アナモックス）細菌は、非常に酸性の強いアルファケト酸基に加えて、（中和）塩基性基（遊離アミン）も示すNulOを産生します。^[38]同様の細胞表面シアリン酸は、C5に遊離アミンを産生してC1の負に帯電したカルボキシル基を中和することにより、細胞表面の電荷を操作する化学的リモデリングによって産生されています。^[39]

• シアリドーシス
• シアロ糖タンパク質
• シアリルトランスフェラーゼ
• シグレック
• オルトミクソウイルス科

• 進化におけるシアル酸