GP41

GP41
HIV-1エンベロープ糖タンパク質Gp41の結晶構造の例
識別子
シンボル	GP41
パム	PF00517
インタープロ	著作権
SCOP2	2siv / スコープ / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造: パム   構造 / ECOD   電子データ RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBサム 構造の概要

Gp41 は糖タンパク質 41としても知られ、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を含むレトロウイルスのエンベロープタンパク質複合体のサブユニットです。Gp41 は膜貫通タンパク質で、その外部ドメイン内に宿主細胞への感染に必要な複数の部位を含んでいます。宿主細胞感染におけるその重要性から、 HIV ワクチンの潜在的なターゲットとしても大きな注目を集めています。

gp41は、 HIVのenv遺伝子によってgp120とともに1つのgp160としてコード化される。その後、gp160は広範囲にグリコシル化され、宿主細胞プロテアーゼであるフーリンによってタンパク質分解的に切断される。envにコード化された糖タンパク質は高度にグリコシル化されているため、人体の免疫システムから逃れることができる。しかし、gp120とは対照的に、gp41はグリコシル化が少なく、より保存されている（遺伝的変異を起こしにくい）。^{[1] gp160が個々のサブユニットに切断されると、サブユニットは}ウイルスエンベロープの表面で非共有結合的に結合する。^[要出典]

gp41 と gp120 は、非共有結合するとエンベロープスパイク複合体と呼ばれ、3 つの gp41 と 3 つの gp120 のヘテロ三量体として形成されます。 ^[2] HIV の表面にあるこれらの複合体は、宿主細胞への付着、融合、そして最終的には感染の原因となります。構造はケージ状で、抗体のアクセスを阻害する中空の中心があります。gp120 はウイルスエンベロープの表面にありますが、gp41 はスパイクタンパク質複合体の膜貫通部分であり、糖タンパク質の一部は常にウイルスエンベロープ内に埋め込まれています。^[3]

gp41 には、配列内に 3 つの主要な領域、すなわち細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質ドメインがあります。残基 511-684 を含む細胞外ドメインは、さらに融合ペプチド領域 (残基 512-527)、らせん状の N 末端ヘプタド リピート(NHR)、および C 末端ヘプタド リピート (CHR) に分解できます。^{[3] [4]}これらの領域に加えて、ヘアピン構造 (gp41 の折り畳まれた構造) を安定化するジスルフィド結合を含むループ領域と、抗原標的領域であるキンクを含む膜近位外部領域 (MPER) と呼ばれる領域もあります。^{[3] [1]融合ペプチド領域は通常、}トーラスのように見える点で、gp120 と gp41 の間の非共有結合相互作用によって埋もれたり隠されたりしています。これにより、融合ペプチドが意図した標的領域以外の領域と相互作用することが防止されます。^[2]

遊離ウイルス粒子では、gp41のアミノ末端の融合ペプチドは、gp120との非共有結合によって安定化された不活性な非融合性状態でエンベロープ複合体内に埋め込まれている。gp120は、ヘルパーT細胞やマクロファージなどの感受性細胞にあるCD4および共受容体（CCR5またはCXCR4 ）に結合します。^[5]その結果、gp120およびgp41タンパク質で一連の構造変化が発生します。これらの構造変化は、gp120が再配置されて上記の共受容体の結合部位を露出することから始まります。次に、gp41のコアが6つのらせん状の束（コイルドコイル）構造に折りたたまれ、以前は隠れていた疎水性gp41融合ペプチドが露出し、宿主細胞膜に挿入されて融合が可能になります。^[2]この融合プロセスはヘアピン構造によって促進される。^{[6] [7]}この構造の内側の核は3つのNHRで、疎水性ポケットがあり、CHR上の特定の残基に反平行に結合できる。^{[4] [2]}活性化プロセスは容易に起こり、gp41の不活性状態は準安定であり、構造変化によってgp41はより安定した活性状態に達することができることを示唆している。さらに、これらの構造変化は不可逆的なプロセスである。^[8]

gp41融合ペプチドと標的細胞との相互作用により、ウイルスと宿主の膜を橋渡しして融合する中間のプレヘアピン構造が形成されます。プレヘアピン構造は半減期が比較的長いため、治療介入や阻害ペプチドの潜在的な標的となります。^[9]

エンフビルタイド（別名T-20）は、36残基のアルファペプチド融合阻害薬で、プレヘアピン構造に結合し、膜融合とHIV-1の細胞への侵入を阻止します。この構造の脆弱性により、融合を阻止する薬の全範囲の開発が始まりました。^{[10] [11]}これらの薬の開発では、阻害を可能にする構造が非常に速く発生し、その後再配置されるため、研究者は課題に直面しています。^[12]エンフビルタイドは特に経口利用性が低く、体内ですぐに処理され、排出されます。特定のHIV株はT-20に対する耐性も発達しています。T-20の使用に伴う困難を回避するために、研究者はペプチドベースの阻害剤を探し求めてきました。^[3]さまざまな天然分子もgp41に結合し、HIV-1の侵入を阻止することが示されています。^[13]

MPERは、広域中和抗体（bNAbs）によって認識される能力があるため、潜在的な標的として研究されてきた領域の1つですが、誘発する免疫応答がそれほど強くなく、gp41が細胞膜に入る部分であるため（その時点では抗体が到達できない）、あまり良い標的とはなっていません。^[14] MPERキンク上の抗原結合領域に加えて、6つのらせん束を形成するgp41の構造変化後に形成されるNHRコアの疎水性ポケットなど、効果的な抗原結合領域であることが証明される可能性のある他の標的があります。^[1]これらのポケットは、低分子阻害剤の標的として機能する可能性があります。^[4] gp41のN末端の融合ペプチドも、中和抗体エピトープを含むため、潜在的な標的です。^[15] N36とC34、またはNHRとCHRベースのペプチド（またはgp41の一部を模倣したアミノ酸の短い配列）も、その高い親和性結合のため、効果的な抗原として機能する可能性があります。モノマーと比較して結合親和性がはるかに高いことに加えて、C34はT-20耐性HIVも非常によく阻害するため、エンフビリチドを含む治療の優れた代替手段になる可能性があります。^[12]一度に2つの疎水性ポケットに結合できる低分子阻害剤も、40〜60倍強力であることが示されており、さらなる開発の可能性があります。^[16]最近では、gp120-gp41インターフェースがbNAbsのターゲットとして検討されています。^[1]

• gp41 エンベロープ タンパク質、HIV、米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)