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生化学において、生物の遺伝子発現と遺伝子産物の産生の調節という生物学的文脈において、ダウンレギュレーションとは、細胞が外部刺激に反応してRNAやタンパク質などの細胞成分の産生と量を減少させるプロセスである。細胞成分の量の増加を伴う補完的なプロセスはアップレギュレーションと呼ばれる。[1]
ダウンレギュレーションの例としては、ホルモンや神経伝達物質などの分子による特定の受容体の活性化の増加に反応して、細胞内での特定の受容体の発現が減少し、その分子に対する細胞の感受性が低下することが挙げられます。これは、局所的に作用する (負のフィードバック) メカニズム の例です。
アップレギュレーションの一例としては、ダイオキシンなどの生体異物分子にさらされた肝細胞の反応が挙げられます。この状況では、細胞はシトクロム P450 酵素の産生を増加させ、その結果、ダイオキシン分子の分解が増加します。
RNA またはタンパク質のダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションは、エピジェネティックな変化によっても発生する可能性があります。このようなエピジェネティックな変化により、RNA またはタンパク質の発現が外部刺激に反応しなくなる可能性があります。これは、たとえば薬物中毒や癌の進行時に発生します。
受容体のダウンレギュレーションとアップレギュレーション
すべての生きている細胞は、膜の外側から発信される信号を受信して処理する能力を持っています。これは、細胞表面の細胞膜に埋め込まれていることが多い受容体と呼ばれるタンパク質によって行われます。このような信号が受容体と相互作用すると、細胞は分裂、死滅、物質の生成、細胞への出入りなど、何らかの行動を効果的に指示されます。化学メッセージに対する細胞の反応能力は、そのメッセージに同調する受容体の存在に依存します。細胞がメッセージに同調する受容体の数が多いほど、細胞はメッセージに反応します。
受容体は細胞の DNA の指示によって生成または発現され、シグナルが弱い場合は増加または上方制御され、シグナルが強い場合は減少または下方制御されます。[要出典]受容体が細胞に不要になったときに受容体を分解するシステムの調整によって、受容体のレベルが上方または下方制御されることもあります。
受容体のダウンレギュレーションは、受容体が内因性メディエーターまたは外因性薬物のいずれかから過剰量のリガンドに慢性的にさらされている場合にも発生する可能性があります。その結果、その受容体はリガンド誘導性の脱感作または内部化を起こします。これは通常、動物ホルモン受容体で見られます。一方、受容体のアップレギュレーションは、特に拮抗薬に繰り返しさらされた後やリガンドが長期間存在しない後に、過敏化した細胞を引き起こす可能性があります。
一部の受容体作動薬はそれぞれの受容体のダウンレギュレーションを引き起こす可能性がありますが、ほとんどの受容体拮抗薬はそれぞれの受容体を一時的にアップレギュレーションします。これらの変化によって引き起こされる不均衡は、薬物の長期使用を中止したときに離脱症状を引き起こすことがよくあります。
上方制御と下方制御は、毒素やホルモンへの反応としても起こることがあります。妊娠中の上方制御の例としては、子宮内の細胞がオキシトシンに対してより敏感になるホルモンがあります。
例: インスリン受容体のダウンレギュレーション
血中インスリンホルモン濃度の上昇は、関連する受容体のダウンレギュレーションを引き起こす。 [2]インスリンが細胞表面の受容体に結合すると、ホルモン受容体複合体はエンドサイトーシスを受け、その後細胞内リソソーム 酵素によって攻撃される。[3]インスリン分子の内在化は、ホルモンの分解経路を提供するとともに、細胞表面で結合可能な部位の数の調節にもなる。[4]血漿濃度が高い場合、インスリンの表面受容体の数は、ホルモン結合の増加によってもたらされる受容体の内在化と分解の速度が加速することによって徐々に減少する。[5] [ページが必要]小胞体内の新しい受容体の合成速度と細胞膜への挿入速度は、その破壊速度に追いつかない。時間の経過とともに、インスリンの標的細胞受容体のこの自己誘導損失は、標的細胞の高ホルモン濃度に対する感受性を低下させる。[5]
このプロセスは、2型糖尿病患者の標的細胞、例えば肝細胞上のインスリン受容体部位によって説明される。[6]個人の血糖値が上昇しているため、膵臓のβ細胞（ランゲルハンス島）は、需要を満たし血液を恒常性レベルに戻すために、通常よりも多くのインスリンを放出しなければならない。[7]血中インスリン濃度のほぼ一定の上昇は、血糖値の上昇に合わせようとする努力の結果であり、これにより肝細胞上の受容体部位がダウンレギュレーションを起こし、インスリン受容体の数が減少し、このホルモンに対する感受性が低下することで被験者の抵抗性が増加する。[要出典]肝臓のインスリン感受性の低下もある。これは、血糖値が上昇しているときでも肝臓で糖新生が継続していることに見られる。これは、成人発症糖尿病につながるインスリン抵抗性のより一般的なプロセスである。[8]
もう一つの例は尿崩症で、腎臓がアルギニンバソプレシンに対して鈍感になります。
薬物中毒
家族研究、養子縁組研究、双子研究によると、薬物乱用依存症への脆弱性には強い（50％）遺伝的要素があることが示されています。[9]
特に遺伝的に脆弱な個人では、青年期や成人期に乱用薬物に繰り返しさらされると、エピジェネティックな変化を通じて特定の遺伝子やマイクロRNAの発現の安定したダウンレギュレーションやアップレギュレーションが誘発され、依存症を引き起こします。[10]このようなダウンレギュレーションやアップレギュレーションは、側坐核などの脳の報酬領域で発生することが示されている。[10]
癌
DNA損傷は癌の主な根本原因であると思われる。[11] DNA損傷は、DNA修復中のエラーによるエピジェネティックな変化を増加させることもある。[ 12 ] [13]このような突然変異やエピジェネティックな変化は癌を引き起こす可能性がある（悪性腫瘍を参照）。 [ 12 ] [13] [検証が必要]修復されたDNA遺伝子のエピジェネティックなダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションが癌の進行の中心である可能性があるという調査は、2000年以降定期的に行われている。[14]
DNA修復遺伝子MGMTのエピジェネティックなダウンレギュレーションは、膀胱がんの93％、[15]胃がんの88％、甲状腺がんの74％、大腸がんの40～90％、脳腫瘍の50％で発生します。[要出典]同様に、 LIG4のエピジェネティックなダウンレギュレーションは大腸がんの82％で発生し、 NEIL1のエピジェネティックなダウンレギュレーションは頭頸部がんの62％と非小細胞肺がんの42％で発生します。
DNA 修復遺伝子PARP1およびFEN1のエピジェネティックなアップレギュレーションは、多くの癌で発生します (癌における転写の調節を参照)。PARP1およびFEN1 は、エラーが発生しやすく変異しやすい DNA 修復経路であるマイクロホモロジー媒介末端結合に必須の遺伝子です。この経路がアップレギュレーションされると、それが引き起こす過剰な変異が癌につながる可能性があります。PARP1は、チロシンキナーゼ活性化白血病[16] 、神経芽腫[17]、精巣およびその他の生殖細胞腫瘍[18]、ユーイング肉腫[19]で過剰発現しています。FEN1は、乳癌、前立腺癌、胃癌、神経芽腫、膵臓癌、肺癌の大半でアップレギュレーションされています。[20] [出典が必要]
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)におけるダウンレギュレーション