胸腺細胞

胸腺細胞は、 T細胞に変化する前の胸腺に存在する免疫細胞です。^{[1]胸腺細胞は}骨髄で幹細胞として生成され、血液を介して胸腺に到達します。

胸腺形成とは、ネガティブ選択またはポジティブ選択のいずれかに従って胸腺細胞を成熟 T 細胞に変えるプロセスを指します。この選択プロセスは、胸腺細胞の集団を、外来病原体に反応できるが、身体自身の抗原に対しては寛容な末梢 T 細胞プールに形作る上で極めて重要です。ポジティブな選択では、少なくとも弱い親和性でMHCクラス I または II 分子に結合できる細胞が選択されます。これにより、MHC に結合できないために機能しない T 細胞が排除されます (「放置による死」と呼ばれるプロセスによって)。ネガティブ選択では、自己ペプチドまたは MHC に対して高い親和性を持つ胸腺細胞が破壊されます。これにより、末梢の自己タンパク質に対して免疫応答を誘導する細胞が排除されます。ネガティブ選択は 100% 効果的ではなく、一部の自己反応性 T 細胞は逃げ出し、循環に放出されます。これらの細胞を沈黙させるための末梢寛容の追加のメカニズムが存在しますが、これらが機能しない場合は、自己免疫が発生する可能性があります。

胸腺細胞は、細胞表面マーカーの発現に基づいて、いくつかの異なる成熟段階に分類されます。胸腺細胞の最も初期の段階は、二重陰性段階 (CD4 と CD8 の両方が陰性) です。これは、最近では系統陰性としてより適切に説明され、4 つのサブステージに分けられます。次の主要な段階は、二重陽性段階 (CD4 と CD8 の両方が陽性) です。成熟の最終段階は、単一陽性段階 (CD4 または CD8 のいずれかが陽性) です。

ヒトでは、CD34+造血幹細胞が骨髄中に循環しています。これらの細胞は T リンパ球の前駆細胞を生成し、胸腺に播種されて (胸腺細胞になります)、 Notch タンパク質とそのリガンドの影響下で分化します。

初期の二重陰性胸腺細胞はCD2、CD5、CD7を発現し、それらによって識別されます。二重陰性段階ではCD34の発現は停止し、CD1が発現します。CD4とCD8の両方が発現すると二重陽性となり、CD4+またはCD8+細胞に成熟します。^[2]

胸腺細胞は、最終的には骨髄造血前駆細胞（造血幹細胞、造血を参照）から派生し、循環血を通じて胸腺に到達します。^[4]毎日胸腺に入る前駆細胞の数は極めて少ないと考えられています。したがって、どの前駆細胞が胸腺に定着するかは不明です。現在、初期リンパ前駆細胞（ELP）が胸腺に定着すると提唱されており、少なくとも一部の胸腺細胞の前駆細胞である可能性があります。ELPはLineage-CD44+CD25-CD117+であり、したがって胸腺の最も初期の前駆細胞であるETPによく似ています。前駆細胞は皮質髄質接合部から胸腺に入ります。胸腺への進入に重要であることが知られている分子には、Pセレクチン（CD62P）とケモカイン受容体 CCR7およびCCR9があります。^[5]

胸腺への進入後、前駆細胞が増殖して ETP 集団を生成します。このステップに続いて DN2 胸腺細胞が生成され、皮質髄質接合部から胸腺被膜に向かって移動します。DN3 胸腺細胞は被膜下層で生成されます。

DN胸腺細胞集団内では増殖に加えて、分化とT細胞系譜へのコミットメントが起こる。コミットメント、または代替系譜ポテンシャル（骨髄系、B細胞系、NK細胞系譜ポテンシャルなど）の喪失はNotchシグナル伝達に依存しており、DN3段階までに完了する。T細胞系譜へのコミットメントに続いて、DN3胸腺細胞はβ選択を受ける。^[6]

T 細胞が外来抗原を認識する能力は、 MHC上に提示される短いタンパク質配列 (ペプチド)を認識できる表面タンパク質であるT 細胞受容体(TCR) によって媒介されます。胸腺細胞発達の目的は、TCR 遺伝子再編成のプロセスを通じて、多様な機能的 T 細胞受容体を備えた成熟 T 細胞を生成することです。

発現する各細胞で安定した配列を持つほとんどの遺伝子とは異なり、T 細胞受容体は一連の代替遺伝子断片で構成されています。機能的な T 細胞受容体を作成するために、ダブルネガティブ胸腺細胞は一連の DNA 相互作用酵素を使用して DNA を切り取り、別々の遺伝子断片を結合します。このプロセスの結果、遺伝子断片の選択の違いと切断および結合プロセス中に導入されたエラーにより、各T 細胞受容体は異なる配列を持ちます ( TCR 再編成の詳細については、V(D)J 組換えのセクションを参照してください)。多数の独自のT 細胞受容体を持つことの進化上の利点は、各 T 細胞が異なるペプチドを認識できるため、急速に進化する病原体に対する防御を提供できることです。^[7]

TCR 再編成は 2 段階で発生します。まず、T 細胞発達の DN3 段階で TCRβ 鎖が再編成されます。TCRβ 鎖はプレ Tα と対になってプレ TCR が生成されます。再編成プロセスにおける細胞の欠点は、T 細胞受容体遺伝子断片の組み合わせの多くが機能しないことです。機能しないT 細胞受容体を作った胸腺細胞を排除するために、ベータ鎖を再編成して機能的なプレ TCR を生成することに成功した細胞だけが DN3 段階を超えて発達することを許可されます。機能的なプレ TCR を生成できない細胞は、アポトーシスによって排除されます。このプロセスは、ベータ選択チェックポイントと呼ばれます。ベータ選択が成功するには、TCRβが生成され、TCRβがプレ Tα と対になってプレ TCR を生成でき、プレ TCR が細胞表面で TCR シグナル伝達タンパク質と相互作用できることが必要です。

β選択段階では、成熟TCRと同様に、プレTCRも免疫シナプスを形成します。^[8]プレTCRとペプチド結合MHCの相互作用はT細胞の発達に必須ではありませんが、^{[9] [10]}プレTCRが自己MHCに結合できる細胞の優先的な増殖を促進する上で重要な役割を果たします。^{[11] [12]}

β選択に続いて胸腺細胞はCD4+CD8+二重陽性細胞を生成し、その後TCRα再構成を経て完全に組み立てられたTCRになります。

β選択を通過した胸腺細胞は、表面に集合できるT細胞受容体を発現します。しかし、これらのT細胞受容体の多くは、 MHCに結合できないため、依然として機能しません。胸腺細胞発達の次の主要段階は、MHCに結合できるT細胞受容体を持つ胸腺細胞だけを残すための正の選択です。T細胞受容体は、MHCクラスIに結合するための共受容体としてCD8を必要とし、 MHCクラスIIに結合するための共受容体としてCD4を必要とします。この段階で、胸腺細胞はCD4とCD8の両方をアップレギュレーションし、二重陽性細胞になります。

MHCクラスIまたはクラスIIに結合できるT細胞受容体（たとえ弱い親和性であっても）を持つ二重陽性胸腺細胞は、T細胞受容体を介してシグナルを受け取ります。^[3] MHCクラスIまたはクラスIIに結合できないT細胞受容体を持つ胸腺細胞はアポトーシスを起こします。一部の胸腺細胞は、受容体編集（他のT細胞受容体対立遺伝子を再配置して新しいT細胞受容体を生成する）によって失敗した正の選択を救済することができます。

二重陽性胸腺細胞は系統決定を受け、CD8+ T 細胞 (MHC クラス I を認識) または CD4+ T 細胞 (MHC クラス II を認識) に成熟します。系統決定は正の選択の後期に起こり、CD4 と CD8 の両方のダウンレギュレーション (T 細胞受容体からのシグナルの減少) と、その後の CD4 のみのアップレギュレーションによって機能します。再びシグナルを受信し始める胸腺細胞は MHC クラス II を認識するもので、CD4+ T 細胞になります。再びシグナルを受信し始めない胸腺細胞は MHC クラス I を認識するもので、CD4 をダウンレギュレーションし、CD8 をアップレギュレーションして、CD8+ T 細胞になります。これらの胸腺細胞の両方のタイプは、単一陽性胸腺細胞として知られています。

正の選択が成功すると、胸腺細胞は単一の陽性 T 細胞への移行中に、いくつかの成熟変化を経験することができます。単一の陽性 T 細胞はケモカイン受容体 CCR7 をアップレギュレーションし、皮質から髄質への移動を引き起こします。この段階では、重要な成熟プロセスとして、自己反応性胸腺細胞の排除である負の選択が行われます。

T 細胞受容体の遺伝子再編成プロセスの主な欠点は、偶然により、遺伝子断片のいくつかの配置によって、MHC クラス I または MHC クラス II 上に提示される自己ペプチドに結合できる T 細胞受容体が作成されることです。これらの T 細胞受容体を持つ T 細胞が末梢に入ると、自己に対する免疫応答を活性化することができ、自己免疫を引き起こします。負の選択は、このリスクを減らすために進化したプロセスです。負の選択の間、MHC クラス I またはクラス II 上に提示される自己ペプチドへの結合に対する親和性が高いすべての胸腺細胞は、アポトーシスを促進するタンパク質であるBCL2L11 の上方制御を誘導されます。自己抗原に対する親和性が高くない細胞は、負の選択を生き残ります。この段階で、一部の細胞も制御性 T 細胞になるように選択されますが、これは通常、自己ペプチドに対する親和性が中程度の細胞です。

負の選択は皮質の二重陽性段階で起こり得る。しかし、皮質のペプチドのレパートリーは上皮細胞によって発現されるものに限られており、二重陽性細胞は負の選択を受けにくい。したがって、細胞が単一陽性段階になると、負の選択の最も重要な部位は髄質となる。末梢臓器に反応する胸腺細胞を除去するために、転写因子AireおよびFezf2はインスリンなどの複数の末梢抗原の発現を促進し、それらの抗原に特異的な細胞を除去する。^{[13] [14]}これにより、単一陽性胸腺細胞は皮質に存在するものよりも複雑な自己抗原セットにさらされ、したがって自己反応性のT細胞をより効率的に除去することができる。

陽性胸腺細胞は髄質に 1 ～ 2 週間留まり、自己抗原を調査して自己反応性を検査します。この間に最終的な成熟変化を経て、S1P と CCR7 を使用して胸腺から出ていきます。末梢血流に入ると、細胞は胸腺細胞ではなく成熟 T 細胞とみなされます。

負の選択は 100% 効果的ではなく、一部の自己反応性 T 細胞は胸腺検閲を逃れ、循環系に放出されます。末梢で活性化する末梢寛容の追加のメカニズムは、アネルギー、欠失、制御性 T 細胞など、これらの細胞を沈黙させるために存在します。これらの末梢寛容メカニズムも失敗すると、自己免疫が発生する可能性があります。

胸腺移植の結果、T細胞はドナー抗原との反応を避けるように訓練され、代わりに体内の多くの自己抗原と反応する可能性があります。自己免疫疾患は胸腺移植後によく見られる合併症で、移植後1年以上経過した被験者の42％に見られます。^[15]しかし、これは、適応症自体、つまり完全ディジョージ症候群（胸腺の欠如）が自己免疫疾患のリスクを高めることで部分的に説明されます。^[16]

胸腺細胞が癌性変異を獲得し、制御不能な増殖を起こすと、胸腺リンパ腫になることがあります。

古典的なαβ T細胞（その発達については上で概説した）の他に、γδ T細胞やナチュラルキラーT（NKT）細胞など、他の多くのT細胞系統が胸腺で発達する。さらに、Bリンパ球（B細胞）、ナチュラルキラーリンパ球（NK細胞）など、他の非T造血細胞系統も胸腺で発達することがある。^{[17] [18]}）、骨髄細胞、樹状細胞。しかし、胸腺はB、NKC、または骨髄細胞の発達の源ではない（この記述はすべてのB細胞またはNKCに当てはまるわけではない）。胸腺でのこれらの細胞の発達は、胸腺に播種する造血前駆細胞の多能性を反映している。成熟したB細胞やその他のAPCも髄質に存在し、負の選択プロセスに寄与する。^[19]