ランヴィエのノード

ランヴィエのノード
末梢神経軸索（「軸円筒」と表示）の図。ランヴィエ絞輪とその他の特徴を示す。
ランヴィエ結節
詳細
システム	神経系
位置	神経の有髄軸索
識別子
ラテン	髄鞘切痕
メッシュ	D011901
TH	H2.00.06.2.03015
微細解剖学の解剖学用語 [Wikidataで編集]

神経科学と解剖学において、ランヴィエ絞輪（/ ˈ r ɑː n v i eɪ / RAHN -vee-ay）^{[1] [2]は、}髄鞘ギャップとしても知られ、髄鞘が細胞外空間に露出している髄鞘化した軸索に沿って発生する。ランヴィエ絞輪は絶縁 されておらず、イオンチャネルが豊富に存在するため、活動電位の再生に必要なイオンの交換に関与することができる。髄鞘化した軸索における神経伝導は、活動電位が軸索に沿ってある絞輪から次の絞輪へと「ジャンプ」するように見えることから、跳躍伝導（ラテン語のsaltus 「跳躍、ジャンプ」に由来）と呼ばれる 。これにより、活動電位の伝導が速くなる。

樹状突起

相馬

軸索

軸索丘

核

ランヴィエのノード

軸索末端

シュワン細胞

髄鞘

ランヴィエのノード

多くの脊椎動物の軸索はミエリン鞘に囲まれており、活動電位の跳躍的（「跳躍的」）伝播を迅速かつ効率的に可能にしています。ニューロンとグリア細胞間の接触は、有髄繊維において非常に高いレベルの空間的および時間的組織化を示します。有髄グリア細胞（中枢神経系（CNS）のオリゴデンドロサイトおよび末梢神経系（PNS）のシュワン細胞）は軸索に巻き付いており、等間隔のランビエ絞輪では軸索膜が比較的露出した状態になっています。

節間のグリア膜は融合してコンパクトなミエリンを形成し、一方、ミエリン形成細胞の細胞質で満たされた傍節ループは、節の両側で軸索の周囲に螺旋状に巻き付いています。この構成には、厳密な発達制御と、ミエリン形成細胞膜の異なる領域間のさまざまな特殊な接触領域の形成が必要です。各ランビエ節の両側には傍節領域があり、そこでは螺旋状に包まれたグリアループが隔壁のような接合部によって軸索膜に付着しています。

ランヴィエ絞輪の間の部分は絞輪間と呼ばれ、絞輪と接する最も外側の部分は絞輪近傍領域と呼ばれます。絞輪は、 PNS ではシュワン細胞膜の外側から生じる微絨毛によって、 CNS では アストロサイトからの絞輪周囲の伸展によって包まれています。

節間はミエリンセグメントであり、節間の隙間はノードと呼ばれます。節間のサイズと間隔は、繊維の直径に応じて、最大伝導速度に最適化される曲線関係で変化します。^[3] 節のサイズは1～2μmですが、節間の長さは、軸索の直径と繊維の種類に応じて最大1.5ミリメートル（場合によってはそれ以上）になることがあります。

ノードと隣接するパラノード領域の構造は、緻密なミエリン鞘の下のノード間とは異なりますが、CNS と PNS では非常によく似ています。軸索はノードで細胞外環境に露出し、その直径が狭くなります。軸索のサイズが小さくなるのは、この領域での神経フィラメントの充填密度が高く、リン酸化が少なく、輸送が遅いことを反映しています。^[4] ノードでは小胞やその他の細胞小器官も増加しており、これは両方向の軸索輸送と局所的な軸索グリアシグナル伝達のボトルネックがあることを示唆しています。

髄鞘を形成するシュワン細胞の節の縦断面を観察すると、典型的な節間、傍節領域、節自体の 3 つの特徴的な部分がみられます。節間領域では、シュワン細胞は細胞質の外側カラー、緻密な髄鞘、細胞質の内側カラー、および軸索膜を有します。傍節領域では、傍節細胞質ループが軸索膜の肥厚部に接触して隔壁のような接合部を形成します。節のみでは、軸索膜は複数のシュワン微絨毛に接触しており、密な細胞骨格下層を含んでいます。

凍結破壊研究では、CNSとPNSの両方の節状軸索膜は節間と比較して膜内粒子（IMP）が豊富であることが明らかになっていますが、細胞成分を反映した構造上の違いがいくつかあります。^[4] PNSでは、特殊な微絨毛がシュワン細胞の外側の襟から突出し、大きな繊維の節状軸索膜に非常に近づいています。シュワン細胞の突起は節に対して垂直で、中心の軸索から放射状に広がっています。しかし、CNSでは、1つまたは複数のアストロサイトの突起が節のすぐ近くに来ています。研究者らは、これらの突起は、節と接触することに専念しているアストロサイトの集団ではなく、多機能アストロサイトに由来すると述べています。一方、PNSでは、シュワン細胞を取り囲む基底膜は節全体で連続しています。

ランビエ絞輪はNa+/Ca2+交換輸送体と、活動電位を生成する電位依存性Na+チャネルの高密度領域です。ナトリウムチャネルは、孔を形成するαサブユニットと2つの補助βサブユニットで構成され、チャネルを細胞外および細胞内成分に固定します。中枢神経系と末梢神経系のランビエ絞輪は、主にαNaV1.6サブユニットとβ1サブユニットで構成されています。^[5] βサブユニットの細胞外領域は、それ自体およびテネイシンRや細胞接着分子のニューロファシンやコンタクチンなどの他のタンパク質と結合することができます。コンタクチンは中枢神経系の絞輪にも存在し、この分子との相互作用によりNa+チャネルの表面発現が促進されます。

アンキリンは、ランヴィエ絞輪と軸索開始セグメントに豊富に含まれるスペクトリンアイソフォームであるβIVスペクトリンに結合することがわかっています。PNS 絞輪はシュワン細胞微絨毛に囲まれており、その中にはアクチンマイクロフィラメントへの接続を提供する可能性のある ERM と EBP50 が含まれています。ランヴィエ絞輪には、テネイシン R、Bral-1、プロテオグリカン NG2、ホスファカン、バーシカンV2 など、いくつかの細胞外マトリックスタンパク質が豊富に含まれています。CNS 絞輪では、軸索タンパク質にコンタクチンも含まれますが、シュワン細胞微絨毛はアストロサイトの絞輪周囲伸展物に置き換えられています。

節の分子構造は、インパルス伝播におけるその特殊な機能に対応している。節と節間のナトリウムチャネルのレベルは、IMP の数がナトリウムチャネルに対応していることを示唆している。カリウムチャネルは節の軸索膜にはほとんど存在しないが、節の傍節の軸索膜とシュワン細胞膜に非常に集中している。^[4]カリウムチャネルの正確な機能はまだ完全には明らかにされていないが、活動電位の急速な再分極に寄与するか、節でのカリウムイオンの緩衝に重要な役割を果たすことがわかっている。電位依存性ナトリウムチャネルとカリウムチャネルのこの高度に非対称な分布は、無髄線維におけるそれらの拡散した分布とは著しく対照的である。^{[4] [6]}

ノード膜の下にある糸状ネットワークには、スペクトリンとアンキリンと呼ばれる細胞骨格タンパク質が含まれています。ノードに密集しているタンパク質のいくつかは、非常に高い親和性でアンキリンに結合する能力を共有しているため、ノードでのアンキリンの高密度は機能的に重要である可能性があります。アンキリンを含むこれらのタンパク質はすべて、軸索の最初のセグメントに豊富に存在し、機能的な関係を示唆しています。現在、これらの分子成分とノードでのナトリウムチャネルのクラスター化の関係はまだわかっていません。一部の細胞接着分子はノードに一貫して存在しないと報告されていますが、他のさまざまな分子がパラノード領域のグリア膜に密集しており、その組織化と構造的完全性に寄与していることが知られています。

末梢神経線維の髄鞘形成の過程でシュワン細胞が受ける複雑な変化は、多くの人々によって観察され、研究されてきた。軸索の最初の包み込みは、シュワン細胞全体にわたって途切れることなく起こる。このプロセスは、シュワン細胞表面の折り込みによって連続的に進行し、折り込まれたシュワン細胞表面の反対側の面の二重膜が形成される。この膜は、シュワン細胞表面の折り込みが続くにつれて、何度も伸びて螺旋状に巻き付く。その結果、髄鞘の断面直径の延長部分の厚さの増加は容易に確認できる。また、螺旋の連続する各巻きは、巻き数が増えるにつれて軸索の長さに沿ってサイズが大きくなることも明らかである。しかし、前述のように、髄鞘の長さの増加が、螺旋の各連続巻きによって覆われる軸索の長さの増加のみによって説明できるかどうかは明らかではない。軸索に沿った2つのシュワン細胞の接合部では、ミエリン終末の層状突出の方向が反対方向になります。^[7]シュワン細胞に隣接するこの接合部は、ランヴィエ絞輪と呼ばれる領域を構成します。

研究者らは、発達中のCNSにおいて、Nav1.2は形成中のすべてのランビエ絞輪で最初に発現することを証明している。^[8]成熟すると、絞輪のNav1.2はダウンレギュレーションされ、Nav1.6に置き換えられる。Nav1.2はPNS絞輪形成時にも発現するため、Navチャネルサブタイプの切り替えはCNSとPNSにおける一般的な現象であると考えられる。この同じ調査で、Nav1.6とNav1.2は初期の髄鞘形成中に多くのランビエ絞輪で共局在することが示された。このことから、Nav1.2とNav1.6チャネルの初期のクラスターは後にランビエ絞輪になる運命にあるという示唆も得られた。ニューロファシンは、新たに形成されるランビエ絞輪に蓄積する最初のタンパク質の1つであるとも報告されている。これらは、アンキリンG、Navチャネル、およびその他のタンパク質の付着のための核形成部位を提供することもわかっている。^[9]シュワン細胞微絨毛タンパク質グリオメジンが軸索ニューロファシンの結合パートナーである可能性が最近特定されたことにより、このタンパク質がランヴィエ絞輪への Nav チャネルのリクルートにおいて重要であるという実質的な証拠がもたらされた。さらに、Lambert らおよびEshed らは、ニューロファシンが Nav チャネルの前に蓄積し、ランヴィエ絞輪形成に関連する最も初期のイベントで重要な役割を果たす可能性が高いことを示唆している。したがって、ランヴィエ絞輪での Nav チャネルのクラスタリングを促進するために、複数のメカニズムが存在し、相乗的に作用している可能性がある。

最初のイベントは、NF186 や NrCAM などの細胞接着分子の蓄積であると思われます。これらの細胞接着分子の細胞内領域は、ナトリウム チャネルのアンカーとして機能するアンキリン G と相互作用します。同時に、グリア細胞の軸索周囲の伸展が軸索を包み込み、パラノード領域が生じます。軸索に沿ったこの動きは、隣接するグリア細胞の端に形成された半節が完全なノードに融合することを可能にし、ランビエ絞輪の全体的な形成に大きく貢献します。グリア パラノード ループの NF155 の濃縮により、パラノードに隔壁のような接合部が形成されます。ノード領域とパラノード領域の初期分化の直後に、カリウム チャネル、Caspr2、および TAG1 がパラノード近傍領域に蓄積します。この蓄積は、緻密なミエリンの形成と直接一致します。成熟した結節領域では、細胞内タンパク質との相互作用がすべての結節領域の安定性にとって不可欠であるように思われます。CNS では、オリゴデンドロサイトは微絨毛を持っていませんが、分泌因子を介して一部の軸索タンパク質のクラスター化を開始できるようです。このような因子と、オリゴデンドロサイトの軸索周囲伸展部の巻き付けによって生成されるその後の動きとの複合効果により、CNS ランヴィエ結節の組織化を説明できます。

活動電位は、細胞膜に沿って伝わる正と負のイオン放電のスパイクです。^[10] 活動電位の生成と伝導は、神経系における基本的なコミュニケーション手段を表しています。活動電位は、軸索の細胞膜を横切る電圧の急速な反転を表しています。これらの急速な反転は、細胞膜にある電位依存性イオンチャネルによって媒介されます。活動電位は細胞内のある場所から別の場所に移動しますが、膜を横切るイオンの流れはランビエ絞輪でのみ発生します。その結果、活動電位信号は、ミエリン鞘のない軸索のようにスムーズに伝播するのではなく、軸索に沿って節から節へとジャンプします。節での電位依存性ナトリウムおよびカリウムイオンチャネルのクラスター化により、この動作が可能になります。

軸索は髄鞘がある場合とない場合があるため、活動電位が軸索を伝わる方法は 2 つあります。これらの方法は、髄鞘のない軸索の場合は連続伝導、髄鞘のある軸索の場合は跳躍伝導と呼ばれます。跳躍伝導は、活動電位が髄鞘のある軸索を離散的にジャンプしながら伝わることとして定義されます。

このプロセスは、電荷が受動的に次のランヴィエ結節に広がり、閾値まで脱分極し、この領域で活動電位を誘発し、それが受動的に次の結節に広がる、というように概説されます。

跳躍伝導は、ミエリン鞘のない軸索に沿って起こる伝導に比べて、1つの利点があります。この伝導モードによって速度が上昇するため、ニューロン間の相互作用が速くなります。一方、ニューロンの平均発火率によっては、計算により、オリゴデンドロサイトの静止電位を維持するためのエネルギーコストが活動電位のエネルギー節約を上回る可能性があることが示されています。^[11]そのため、軸索の髄鞘形成は必ずしもエネルギーを節約するわけではありません。

ミトコンドリアやその他の膜状細胞小器官は、通常、末梢の有髄軸索、特に大口径軸索のPNP領域に豊富に存在します。^[12]この蓄積の実際の生理学的役割とそれを制御する因子は理解されていませんが、ミトコンドリアは通常、高いエネルギー需要を示す細胞領域に存在することがわかっています。これらの同じ領域には、成長円錐、シナプス終末、およびランビエ絞輪などの活動電位の開始と再生の部位も含まれていることがわかっています。シナプス終末では、ミトコンドリアは神経伝達のために小胞を動員するために必要なATPを生成します。ランビエ絞輪では、ミトコンドリアは、エネルギーを必要とするイオンポンプの活動を維持するために不可欠なATPを生成することにより、インパルス伝導に重要な役割を果たします。この事実を裏付けるように、大きな末梢軸索のPNP軸索質には、これらの繊維の対応する節間領域よりも約5倍多くのミトコンドリアが存在します。^[12]

髄鞘形成軸索における跳躍伝導にはランヴィエ絞輪の組織化が必要であるが、電位依存性ナトリウムチャネルは高密度に存在する。研究によると、細胞骨格の構成要素であるαII-スペクトリンは初期段階では絞輪と傍絞輪に豊富に存在し、絞輪が成熟するにつれてこの分子の発現は消失する。^[13]また、軸索細胞骨格のαII-スペクトリンは、ナトリウムチャネルクラスターの安定化と成熟ランヴィエ絞輪の組織化に絶対的に不可欠であることが証明されている。

OMgp（オリゴデンドロサイトミエリン糖タンパク質）はランヴィエ絞輪に集まり、絞輪パラノード構造、絞輪長、絞輪軸索発芽を制御する可能性があることが以前に示されています。^[14] しかし、追跡調査では、絞輪でOMgpを識別するために以前に使用された抗体が、別の絞輪に豊富に含まれる成分であるバーシカンV2と交差反応し、OMgpは絞輪と絞輪パラノードの完全性に必要ではないことが示され、以前に報告された絞輪でのOMgpの局在と提案された機能に反論されました。^[15]

ニューロンのこれらの興奮性領域にあるタンパク質が損傷を受けると、認知障害やさまざまな神経障害を引き起こす可能性があります。

長い神経の髄鞘は、 1854年にドイツの病理解剖学者ルドルフ・ヴィルヒョウ^[16]によって発見され命名されました。 ^[17] フランスの病理学者で解剖学者のルイ・アントワーヌ・ランヴィエは後に、現在彼の名前が付けられている髄鞘の結節または隙間を発見しました。リヨンで生まれたランヴィエは、19世紀後半の最も著名な組織学者の一人でした。ランヴィエは1867年に病理学の研究を断念し、生理学者クロード・ベルナールの助手になりました。彼は1875年にコレージュ・ド・フランスの一般解剖学の委員長になりました。

彼の洗練された組織学的手法と、損傷した神経線維と正常な神経線維の両方に関する研究は世界的に有名になった。線維節と切断された線維の変性と再生に関する彼の観察は、パリのサルペトリエール神経学に大きな影響を与えた。その後すぐに、彼は神経線維の鞘に隙間を発見し、これは後にランヴィエの結節と呼ばれるようになった。この発見は、後にランヴィエがミエリン鞘とシュワン細胞の組織学的検査を慎重に行うきっかけとなった。^[18]

• 
  完全なニューロン細胞図
• 
  硝酸銀で染色した有髄神経線維

• 節間セグメント
• シュワン細胞
• オリゴデンドロサイト
• ミエリン

• セル中心データベース – ランヴィエのノード
• 解剖写真: nerve/pns/nerve2/nerve5 - カリフォルニア大学デービス校比較器官学 - 「PNS、神経 (LM、中)」