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| タンパク質チロシンキナーゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | Pキナーゼ_Tyr | ||||||||
| パム | PF07714 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| 頭いい | ティルク | ||||||||
| プロサイト | PDOC00629 | ||||||||
| SCOP2 | 1apm / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 186 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 2k1k | ||||||||
| 医療機器 | cd00192 | ||||||||
| メンブラノーム | 3 | ||||||||
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チロシンキナーゼは、細胞内の 特定のタンパク質のチロシン残基にATPのリン酸基を転移できる酵素です。多くの細胞機能において「オン」または「オフ」のスイッチとして機能します。
チロシンキナーゼは、セリンやトレオニンなどの他のアミノ酸にもリン酸を付加するタンパク質キナーゼと呼ばれる酵素のより大きなクラスに属します。キナーゼによるタンパク質のリン酸化は、細胞内でのシグナル伝達（シグナル伝達）や細胞分裂などの細胞活動の調節に重要なメカニズムです。
タンパク質キナーゼは変異を起こして「オン」の位置で動かなくなり、細胞の無秩序な成長を引き起こす可能性があります。これは、がんの発症に必要なステップです。そのため、イマチニブやオシメルチニブなどのキナーゼ阻害剤は、多くの場合、効果的ながん治療薬となります。
ほとんどのチロシンキナーゼには、リン酸基を除去する 関連タンパク質チロシンホスファターゼがあります。
反応
タンパク質キナーゼは、ヌクレオシド三リン酸（多くの場合ATP）からタンパク質基質側鎖の1つ以上のアミノ酸残基にガンマ（末端）リン酸を転移する触媒サブユニットを持つ酵素のグループであり、タンパク質機能に影響を与える構造変化を引き起こします。酵素は、基質特異性に関して特徴付けられる2つの大きなクラスに分類されます：セリン/スレオニン特異的、およびチロシン特異的（この記事の主題）。[1]
関数
キナーゼは、ATPなどのヌクレオシド三リン酸供与体から受容体分子へのリン酸基の転移を触媒する酵素の大きなファミリーです。[2]チロシンキナーゼは、タンパク質中のチロシン残基のリン酸化を触媒します。[2] チロシン残基のリン酸化は、それらが含まれるタンパク質の機能の変化を引き起こします。[2]
チロシン残基のリン酸化は、酵素活性、細胞内局在、分子間の相互作用など、タンパク質の幅広い特性を制御します。[3]さらに、チロシンキナーゼは多くのシグナル伝達カスケードで機能し、細胞外シグナルが細胞膜を介して細胞質に伝達され、多くの場合核に伝達され、そこで遺伝子発現が修正されることがあります。[3] 最後に、変異により一部のチロシンキナーゼが恒常的に活性化される可能性があり、これは癌の発生や進行に寄与する可能性のあるノンストップの機能状態です。
チロシンキナーゼは、さまざまなプロセス、経路、およびアクションで機能し、体内で重要なイベントを担っています。受容体チロシンキナーゼは膜貫通シグナル伝達で機能し、細胞内のチロシンキナーゼは核へのシグナル伝達で機能します。[4]核内のチロシンキナーゼ活性は、細胞周期制御と転写因子の特性に関係しています。[3]このように、実際にチロシンキナーゼ活性は、細胞内の有糸分裂の誘導である有糸分裂誘発に関与しており、このプロセス中に細胞質内のタンパク質と核内のタンパク質がチロシン残基でリン酸化されます。[3]細胞の成長と再生は、ある程度チロシンキナーゼに依存している可能性があります。 チロシンキナーゼの機能は、クロマチンではなく核膜と、DNAを物理的に安定化させる役割を果たす「繊維状のウェブ」で構成される核マトリックスで観察されています。 [3]具体的には、核マトリックスで同定されたSrcファミリーのキナーゼの一種であるLynが、細胞周期を制御しているようです。Srcファミリーチロシンキナーゼは密接に関連していますが、多種多様な機能を発揮します。Srcファミリーチロシンキナーゼの役割や発現は、細胞の種類によって、また細胞の成長と分化の過程で大きく異なります。[3] LynとSrcファミリーチロシンキナーゼは一般に、シグナル伝達経路で機能することが知られています。[3] Lynが細胞膜に局在しているという証拠があり、Lynはさまざまな受容体分子と物理的にも機能的にも関連しています。[3]
ポリオーマウイルスによって形質転換された線維芽細胞（細胞外マトリックスとコラーゲンを合成し、創傷治癒に関与する細胞の一種）は、細胞マトリックスにおいてより高いチロシン活性を有する。さらに、チロシンキナーゼ活性は細胞形質転換と相関関係にあることが判明している。[3]また、チロシンのミドルT抗原のリン酸化も細胞形質転換と関連していることが実証されており、これは細胞の成長や再生に似た変化である。[3]
機械的力と調節信号の伝達は、生物の正常な生存にとって極めて基本的なものです。タンパク質チロシンキナーゼもこの役割を担っています。タンパク質チロシンキナーゼのpp125は接着斑キナーゼ（FAK）とも呼ばれ、免疫蛍光法によるFAKの局在からわかるように、細胞の接着斑に影響を与えていると考えられます。接着斑は、機械的力と調節信号の伝達に機能する高分子構造です。[5]
上で詳しく説明したように、細胞増殖はある程度チロシンキナーゼに依存している可能性がある。[3]チロシンキナーゼの機能は核マトリックスで観察されている。核マトリックスで最初に発見されたキナーゼの一種である Lyn は、分化中のカルシウム刺激を受けたケルチノサイトの核に含まれることがあるチロシンキナーゼの Src ファミリーの一部である。核マトリックス内の核膜と DNA を物理的に安定化する「繊維状ウェブ」の間にある Lyn は、マトリックスに関連して機能していることが判明した。また、細胞周期に条件付けられているようであった。[3]ただし、核マトリックス内の全チロシンキナーゼ活性に対する Lyn タンパク質の寄与は不明である。Lyn は部分的にしか抽出されなかったため、その活性を正確に測定できなかったからである。[3] Vegesnaらによると、(1996)、Lyn ポリペプチドは核マトリックスのチロシンキナーゼ活性と関連している。抽出された Lyn は酵素活性があり、この考えを裏付けている。
タンパク質チロシンキナーゼのもう 1 つの可能性の高い役割は、ラットのエンドトキシンによる循環不全や臓器機能不全の場合、阻害剤チルホスチンとゲニステインがタンパク質チロシンキナーゼに関与しているというものです。[4] 細胞膜の受容体が受け取った周囲のシグナルは、細胞質に伝達されます。Bae ら (2009) によると、受容体チロシンキナーゼによる膜貫通シグナル伝達は、たとえば SH2 タンパク質ドメインによって媒介される相互作用に大きく依存しており、実験により、SH2 タンパク質ドメインの選択性がチロシンキナーゼが関与する細胞プロセスの媒介に機能することが確認されています。受容体チロシンキナーゼは、この方法によって、成長因子受容体シグナル伝達に影響を与える可能性があります。これは、後生動物のより基本的な細胞コミュニケーション機能の 1 つです。[6]
規制
チロシンキナーゼ酵素が他の要因の影響を受けると、大きな変化が誘発されることがあります。要因の 1 つは、タンパク質によって可逆的に結合する分子で、リガンドと呼ばれます。受容体チロシンキナーゼの多くは、すべてではありませんが、これらのリガンドの 1 つによって占有されるか活性化されるまで、タンパク質キナーゼ活性を発揮しません。[2]より多くの研究により、受容体はエンドソーム内で活性のままであることが示されていますが、かつては、リガンドによって引き起こされるエンドサイトーシスが、受容体を不活性化するプロセスの原因となるイベントであると考えられていました。活性化された受容体チロシンキナーゼ受容体は、短時間で内部化 (システムに戻される) され、最終的にリソソームに送達され、そこで消化に参加する異化酸加水分解酵素と隣接して働きます。内部化されたシグナル伝達複合体は、詳細が研究されたさまざまな受容体チロシンキナーゼ システムでさまざまな役割に関与しています。[7]さらに、リガンドは可逆的な結合に関与し、阻害剤は非共有結合で結合します（これらの阻害剤が酵素、酵素基質複合体、またはその両方に結合するかどうかに応じて、異なるタイプの阻害が行われます）。多価性は、関連する科学研究に携わる一部の人々が特に興味を持っている属性であり、1 つのユニットに配置された複数のリガンドが別のユニットの複数の一致する受容体に同時に結合することを特徴とする現象です。 [8]いずれにせよ、リガンドがそのパートナーに結合することは、多くのタンパク質の機能に及ぼす影響により明らかです。[2]リガンド活性化受容体チロシンキナーゼと呼ばれることもあるこの酵素は、ユニークな属性を示します。チロシン受容体キナーゼがリガンドに結合すると、細胞の細胞質に存在するチロシンキナーゼに結合できるようになります。[2]
赤血球
このトリガー システムが機能している例としては、赤血球の形成が調節されるプロセスが挙げられます。哺乳類はこのシステムを持っており、これは発生シグナルが生成される腎臓から始まります。[2]発生シグナルはサイトカインとも呼ばれ、この場合はエリスロポエチンです。(サイトカインは造血細胞の増殖と分化の重要な調節因子です。) エリスロポエチンの活動は、造血サイトカイン受容体が活性化されると開始されます。[9]赤血球の調節において、エリスロポエチンは 165 個のアミノ酸を含むタンパク質であり、細胞質タンパク質キナーゼ JAK を活性化する役割を果たします。[2]最近のいくつかの研究結果では、前述のサイトカイン受容体がJAK チロシンキナーゼファミリー のメンバーとともに機能することも示されています。サイトカイン受容体は JAK キナーゼを活性化します。その結果、細胞膜にあるいくつかのシグナル伝達タンパク質がリン酸化される。これはその後、リガンド媒介受容体の刺激と細胞内シグナル伝達経路の活性化の両方に影響を与える。[9] JAKキナーゼの基質は、いくつかの遺伝子応答などを媒介する。[9]このプロセスは、血液細胞の生成を媒介する役割も担っている。[2]この場合、エリスロポエチンは対応する細胞膜受容体に結合し、受容体を二量体化する。[2]この二量体は、結合を介してキナーゼJAKを活性化する役割を担っている。[2]その結果、エリスロポエチン受容体の細胞質ドメインにあるチロシン残基は、活性化されたタンパク質キナーゼJAKによってリン酸化される。[2]全体として、これは受容体チロシンキナーゼがリガンドによって活性化され、赤血球形成を調節する方法でもある。[要出典]
その他の例
これと似たような因子影響タンパク質チロシンキナーゼ活性の例が他にも存在します。Grb2などのアダプタータンパク質は、受容体タンパク質キナーゼの影響下でリン酸チロシン残基に結合します。このメカニズムは、タンパク質間相互作用を引き起こす一般的なメカニズムです。[2]
さらに、別の状況を説明すると、インスリン関連因子がチロシンキナーゼに影響を及ぼすことが判明している。インスリン受容体基質は、インスリンの効果を調節することでシグナル伝達に機能する分子である。[2]多くの受容体酵素は、構造と受容体チロシンキナーゼ活性が密接に関連しており、基礎的または原型的な受容体酵素はインスリンであることが判明している。[2]インスリン受容体基質IRS2と IRS3 はそれぞれ、受容体チロシンキナーゼによって開始される経路のシグナル伝達能力を高めるのに役立つ、独自の特徴的な組織機能と分布を持っている。[2]活性化されたIRS-1分子は、インスリンによって生成されるシグナルを増強する。 [2]対照的に、インスリン受容体システムは、エンドソームシグナル伝達の有効性を低下させるように見える。 [7]
上皮成長因子受容体システムは、中間例として使用されています。[7]この場合、一部のシグナルは実際の細胞表面から生成されますが、他のシグナルはエンドソーム内から発生するようです。この多様な機能は、リガンド特異的シグナルを作成する手段である可能性があります。[7]これは、mRNA翻訳後のタンパク質の修飾を意味する用語であるトラフィッキングが、受容体シグナル伝達の機能に不可欠である可能性があるという考えを裏付けています。
構造
タンパク質チロシンキナーゼタンパク質には、5 つのベータシート鎖とC ヘリックスと呼ばれるアルファヘリックスからなるN 末端ローブと、通常 6 つのアルファヘリックス (ヘリックス D、E、F、G、H、I) からなるC 末端ドメインからなるタンパク質キナーゼドメインが含まれています。キナーゼドメインの中央にある 2 つのループが触媒作用を制御します。触媒ループには HRD モチーフ (通常、配列は His-Arg-Asp) が含まれています。このモチーフのアスパラギン酸は、触媒作用中に Tyr 上の基質 OH 基と水素結合を形成します。もう 1 つのループは活性化ループで、その位置と構造によってキナーゼが活性か不活性かが部分的に決まります。活性化ループは DFG モチーフ (通常、配列は Asp-Phe-Gly) で始まります。[10]
タンパク質データバンクには、1800 種類を超えるチロシンキナーゼの 3D 構造が登録されています。一例として、ヒトインスリン受容体のチロシンキナーゼドメインの結晶構造であるPDB : 1IRKが挙げられます。
家族
ヒト遺伝子は 90 個あり、合計 94 個のタンパク質チロシンキナーゼドメイン (PTK) が含まれています。4 つの遺伝子には、触媒活性キナーゼドメインと擬似キナーゼドメイン(触媒活性を持たないキナーゼドメイン: JAK1、JAK2、JAK3、およびTYK2 ) の両方が含まれています。これら 4 つの遺伝子を含めると、触媒活性チロシンキナーゼドメインを含むヒト遺伝子は 82 個あります。これらは、受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼの 2 つのクラスに分類されます。
受容体
2004年までに、58種類のヒト受容体チロシンキナーゼ（RTK）が知られており、20のサブファミリーに分類されています。チロシンタンパク質キナーゼドメインを含むこれらの膜タンパク質のうち8つは、実際には触媒活性を持たない擬似キナーゼです（EPHA10、EPHB6、ERBB3、PTK7、ROR1、ROR2、RYK、およびSTYK1）。受容体チロシンキナーゼは、成長（神経栄養因子のシグナル伝達による）、分化、代謝、接着、運動性、および死を含む多様な細胞活動において極めて重要な役割を果たしています。[11] RTKは、特定のリガンドに結合できる細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および選択された基質に結合してリン酸化できる細胞内触媒ドメインで構成されています。リガンドが細胞外領域に結合すると、RTK の一連の構造的再配置が起こり、酵素活性化につながります。特に、キナーゼドメインの一部が移動すると、アデノシン三リン酸(ATP) と基質が活性部位に自由にアクセスできるようになります。これにより、細胞内タンパク質のリン酸化による一連のイベントがトリガーされ、最終的に細胞外シグナルが核に伝達 (「変換」) され、遺伝子発現の変化が引き起こされます。多くの RTK は、遺伝子変異、染色体転座、または単に過剰発現によって、腫瘍形成に関与しています。いずれの場合も、その結果は過剰活性キナーゼとなり、異常でリガンドに依存しない、制御されていない成長刺激を癌細胞に与えます。
細胞質/非受容体
ヒトには 32 種類の細胞質タンパク質チロシンキナーゼ ( EC 2.7.10.2) が存在します。
最初に同定された非受容体チロシンキナーゼは、v-src 発癌性タンパク質でした。ほとんどの動物細胞には、チロシンキナーゼのSrcファミリーのメンバーが 1 つ以上含まれています。前述の鶏肉腫ウイルスであるラウス肉腫ウイルスは、正常な細胞 Src 遺伝子の変異バージョンを運ぶことがわかりました。 [13]変異した v- src遺伝子は、細胞 SRC (c- src ) 遺伝子の特徴である酵素活性の正常な組み込み阻害を失っています。SRC ファミリーのメンバーは、多くの細胞プロセスを制御していることがわかっています。たとえば、T 細胞抗原受容体は、 Srcと構造的に類似した 2 つのタンパク質であるLckとFynを活性化することで細胞内シグナル伝達を引き起こします。[要出典]
臨床的意義
チロシンキナーゼは、がん治療に関係するため、今日特に重要です。特定のチロシンキナーゼを恒常的に活性化させる変異は、いくつかのがんと関連しています。イマチニブ（商品名グリベックおよびグリベック）は、これらのチロシンキナーゼの触媒溝に結合してその活性を阻害する薬剤です。[14]
チロシンキナーゼ活性は、時には非常に不利であると考えられる他の事象にも大きく関与している。例えば、酵素の活性亢進は、細胞分裂などの特定のシステムの機能の乱れに関係していると考えられている。また、アテローム性動脈硬化症や乾癬などの局所炎症、または敗血症や敗血症性ショックなどの全身炎症に関連する多くの疾患が含まれる。[4]多くのウイルスが感染時にチロシンキナーゼの機能を標的とする。ポリオーマウイルスは、核マトリックス内のチロシンキナーゼ活性に影響を及ぼします。[3]線維芽細胞は、哺乳類細胞における創傷治癒と細胞構造形成に関与する細胞です。これらの細胞がポリオーマウイルスによって形質転換されると、細胞マトリックスでチロシン活性の上昇が観察され、これも細胞増殖と相関しています。[3]チロシンキナーゼを標的とする別のウイルスは、ニワトリに肉腫を引き起こすレトロウイルスであるラウス肉腫ウイルスです。感染した細胞は、明らかな構造変化と極めて異常な細胞増殖制御を示す。[5] ラウス肉腫ウイルスによってコード化されたタンパク質チロシンキナーゼは細胞の形質転換を引き起こし、腫瘍タンパク質と呼ばれる。[5] さらに、チロシンキナーゼは、非小細胞肺がんにつながるような誤った機能を果たすことがある。[15]一般的で広範囲に及ぶがんである非小細胞肺がんは、乳がん、大腸がん、前立腺がんの合計よりも多くの人々の死因となっている。[15]
研究により、正常細胞では膜貫通受容体および膜関連タンパク質チロシンキナーゼの両方によってチロシン残基のタンパク質リン酸化が起こることが示されています。リン酸化は、成長因子の数と種類を制御する細胞シグナル伝達において重要な役割を果たします。これは、ラウス肉腫ウイルスに感染した細胞が明らかな構造変化を示し、正常な細胞成長制御が完全に欠如しているという観察によって証明されています。[5] ラウス肉腫ウイルスによってコードされる腫瘍タンパク質は、この細胞変換の原因であり、この変換に必要なタンパク質チロシンキナーゼです。チロシンリン酸化活性も、細胞構成と成長制御の変化に伴って増加または減少します。このように、細胞が示す特定の変換は、チロシンキナーゼが示す役割に依存しています。[5]タンパク質チロシンキナーゼは、リンパ球 の活性化において主要な役割を果たします。さらに、副腎クロマフィン、血小板、神経細胞などの細胞タイプにおけるコミュニケーション経路の仲介としても機能します。
チロシンキナーゼは、突然変異などの影響により、生物体内で制御不能な酵素になることがあります。この動作は大混乱を引き起こし、重要なプロセスが混乱します。生物が依存するシステムは機能不全に陥り、多くの場合、がんを引き起こします。このような状況を防ぐことは非常に望ましいことです。多くの研究で、根本的に機能するタンパク質チロシンキナーゼ酵素の阻害剤が関連する病気に及ぼす大きな影響がすでに指摘されています。[引用が必要] (チロシンキナーゼ阻害剤を参照)
非小細胞肺がん
臨床試験では、チロシンキナーゼ阻害剤に対するがんの反応が評価されました。[15]この場合、ゲフィチニブはチロシンキナーゼ阻害剤です。チロシンキナーゼの機能が正しくないと、非小細胞肺がんにつながる可能性があります。[16]ゲフィチニブは、上皮成長因子受容体を標的とするチロシンキナーゼ阻害剤であり、非小細胞肺がんの患者に良好な転帰をもたらします。一般的で広範囲に及ぶがんである非小細胞肺がんは、乳がん、大腸がん、前立腺がんを合わせたよりも多くの人の死因となっています。[15]これは、がん治療の潜在的な標的としてのチロシンキナーゼ阻害剤の研究を行う強い動機です。上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤として機能するゲフィチニブは、非小細胞肺がんに関連する症状を改善し、X線画像上の腫瘍退縮をもたらしました。[15]これは、そのような阻害剤の有効性の例です。阻害のプロセスは、がんがどのように持続するかを示します。上皮成長因子受容体の変異は、細胞の生存を促進するシグナル伝達経路を活性化します。非小細胞肺がん細胞は、これらの生存シグナルに依存するようになります。ゲフィチニブの生存シグナル阻害は、非小細胞がん治療薬としての有効性に寄与する要因である可能性があります。[16]
ゲフィチニブはヒトへの忍容性が良好で、治療の結果、250 mgのゲフィチニブを投与された患者では症状改善率が43%（95%信頼区間33%～53%）、500 mgのゲフィチニブを投与された患者では35%（95%信頼区間26%～45%）であった。[15]この試験では、上皮成長因子受容体は阻害剤に対して迅速な反応を示し、癌の症状の改善が実証された。各グループにおいて、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤による治療1週間後には改善が認められた。[15]ゲフィチニブを1日1回塗布したところ、非小細胞肺癌患者の症状が「急速に」改善し、腫瘍が退縮した。[15]医学研究の分野において、これはチロシンキナーゼ関連癌の治療に阻害剤を使用した特に重要な例である。この試験で発見がなされる前は、化学療法、手術、放射線療法が唯一の主要な治療選択肢でした。ゲフィチニブを1日1回経口投与する治療の副作用は重大であると考えられていました。下痢は250 mg群の患者の57%、500 mg群の患者の75%で報告されました。[15] 1人の患者はグレード2よりも重度の下痢を呈し、1日だけで最大6回の排便がありました。[15]また、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤による治療が原因と思われる死亡例が発生しましたが、相関関係は明確ではありません。[15]さらに、250 mg群の患者の62%で皮膚毒性が認められました。とはいえ、ゲフィチニブの副作用は「一般的に軽度で、管理可能で、蓄積せず、可逆的」でした。[15]残念ながら、阻害剤の服用を中止することが、好ましくない症状を逆転させる唯一の戦略である可能性があります。[15]ゲフィチニブは、他の癌治療と比較して、依然としてかなり安全で効果的な治療法です。
さらに、上皮成長因子受容体は、新たな腫瘍の生成である腫瘍形成において重要な役割を果たしている。 [17] 2010年までに、2つのモノクローナル抗体とエルロチニブと呼ばれる別の小分子チロシンキナーゼ阻害剤も癌の治療のために開発されました。[17]
2013年7月12日、FDAは、上皮成長因子受容体（EGFR）変異を有する転移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者の第一選択治療薬として、アファチニブ「多受容体、不可逆的TKI」を承認した。
慢性骨髄性白血病
BCR-ABLは、慢性骨髄性白血病に関連する恒常的に活性化されたチロシンキナーゼです。これは、9番染色体と22番染色体の断片が分離して入れ替わったときに融合遺伝子から形成されます。9番染色体のABL遺伝子は22番染色体のBCR遺伝子と結合して、BCR-ABL融合遺伝子を形成します。[18]チロシンキナーゼ活性は、BCR-ABLの変換に不可欠です。したがって、これを阻害すると、癌の症状が改善します。現在CMLの治療に利用可能な阻害剤には、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブがあります。[19]
消化管間質腫瘍
消化管間質腫瘍（GIST）は、癌化学療法の治療に耐えることが知られており、進行例ではいかなる治療法にも反応しません（2001年時点）。しかし、チロシンキナーゼ阻害剤STI571（イマチニブ）は、転移性消化管間質腫瘍の患者の治療に有効です。[20]消化管間質腫瘍は、消化管の結合組織を構成する細胞の前駆細胞から形成される間葉系腫瘍のクラスターで構成されています。 [20]これらの腫瘍のほとんどは胃に見られますが、小腸や消化管の他の場所に発生することもあります。これらの腫瘍の細胞には、チロシンキナーゼ活性に関連する成長因子受容体があります。[20]この成長因子受容体はc-kitと呼ばれ、プロトオンコゲン（c-kit）によって生成されます。 c-kit の変異はチロシンキナーゼの恒常的な活性を引き起こし、その結果、癌性の消化管間質腫瘍が発生します。c-kit の変異の結果、無制限のチロシンキナーゼ活性と細胞増殖、c-kit の無秩序なリン酸化、およびいくつかのコミュニケーション経路の破壊が含まれます。[20]イマチニブ による治療は、消化管間質腫瘍の異常な細胞シグナル伝達機構を阻害することができます。これにより、患者に顕著な反応が見られ、病気のコントロールが持続します。2001 年までに、この阻害剤がヒトに効果的かつ安全であることに疑いの余地はありませんでした。[7]同様に、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤 STI571 は、腫瘍の物理的サイズを大幅に縮小することがわかりました。4 か月の試験で腫瘍のサイズが約 65% 減少し、その後も縮小し続けました。新しい病変は現れず、いくつかの肝転移は完全に消失しました。研究に参加した 1 人の患者は、治療後も健康を維持しました。[20]進行した消化管間質腫瘍に対する有効な治療法はないが、STI571は不利なチロシンキナーゼ活性を阻害することで、恒常的に活性なc-kitに関連する早期癌に対する有効な治療法となる。[20]
阻害剤
酵素の活性を低下させるために、阻害分子が酵素に結合します。酵素の活性を低下させることで、病原体を無力化したり、誤って機能するシステムを修正したりすることができます。そのため、多くの酵素阻害剤が一般の人々が医薬品として使用できるように開発されています。
GISTとイマチニブ
消化管間質腫瘍（GIST）は、消化管に影響を及ぼす間葉系腫瘍である。 [21]治療の選択肢は限られている。[21]しかし、機能不全酵素の阻害剤としてのイマチニブは効果的である可能性がある。[21]
慢性骨髄性白血病とニロチニブ
イマチニブが効かない場合、進行した慢性骨髄性白血病の患者には、白血病の原因となる機能不全酵素に対するニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブなどの阻害剤を使用することができます。 [22]この阻害剤は、選択性の高いBcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤です。[22]
その他
スニチニブは、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）、幹細胞因子受容体、およびコロニー刺激因子-1受容体に作用する経口チロシンキナーゼ阻害剤です（Burstein et al. 2008）。
ゲフィチニブとエルロチニブは、上皮成長因子受容体(EGFR)のチロシンキナーゼドメインを阻害し、この細胞表面受容体チロシンキナーゼの過剰発現が見られることが多い肺がんや膵臓がんの治療に使用できます。
キナーゼ阻害剤も媒介される。パラクリンシグナル伝達は上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤への反応を媒介する。パラクリンは腫瘍の内皮細胞内の上皮成長因子受容体を活性化してこれを実行する。 [23]
ダサチニブはSrcチロシンキナーゼ阻害剤であり、老化細胞除去薬としても慢性骨髄性白血病の治療薬としても有効である。[24]
例
このドメインを含むヒトタンパク質には以下のものがあります。
AATK ; ABL ; ABL2 ; アルク; AXL ; BLK ; BMX ; ＢＴＫ ; CSF1R ; CSK ; DDR1 ; DDR2 ; EGFR ; EPHA1 ; EPHA2 ; EPHA3 ; EPHA4 ; EPHA5 ; EPHA6 ; EPHA7 ; EPHA8 ; EPHA10 ; EPHB1 ; EPHB2 ; EPHB3 ; EPHB4 ; EPHB6 ; ERBB2 ; ERBB3 ; ERBB4 ; フェール; フェス; FGFR1 ; FGFR2 ; FGFR3 ; FGFR4 ; FGR ; FLT1 ; FLT3 ; FLT4 ; FRK ; ファイン; GSG2 ; HCK ; IGF1R ; イルク; INSR ; INSRR ; IRAK4 ; ITK ; JAK1 ; JAK2 ; JAK3 ; KDR ; キット; KSR1 ; LCK ; LMTK2 ; LMTK3 ; LTK ; リン; MATK ; メルク; メット; MLTK; MST1R ; ムスク; NPR1 ; NTRK1 ; NTRK2 ; NTRK3 ; PDGFRA ; PDGFRB ; PKDCC; PLK4 ; PTK2 ; PTK2B ; PTK6 ; PTK7 ; RET ; ROR1 ; ROR2 ; ROS1 ; リク; SRC ; SRMS; STYK1 ; SYK ; テック; テック; TEX14 ; TIE1 ; TNK1; TNK2 ; TNNI3K ; TXK ; TYK2 ; TYRO3 ; はい1 ; ZAP70
参照
参考文献
- ^ Hanks SK、Quinn AM、Hunter T (1988 年 7 月)。「タンパク質キナーゼファミリー: 触媒ドメインの保存された特徴と推定系統発生」。Science . 241 ( 4861 ): 42–52。Bibcode :1988Sci...241...42H。doi :10.1126/science.3291115。PMID 3291115 。
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外部リンク
- 真核生物線形モチーフ リソースモチーフ クラス MOD_TYR_CSK
- KinCore のチロシンキナーゼ: キナーゼ構造リソース: タンパク質キナーゼの配列、構造、系統発生に関する Web リソース
- チロシンキナーゼグループ
- PDBe-KBのUniProt : P08631 (チロシンタンパク質キナーゼ HCK)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
- PDBe-KBのUniProt : P00520 (チロシンタンパク質キナーゼ ABL1)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
- PDBe-KBのUniProt : O60674 (チロシンタンパク質キナーゼ JAK2)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
