有機リン中毒

有機リン中毒
その他の名前	有機リン中毒、有機リン過剰摂取、有機リン中毒
専門	救急医療
症状	唾液の増加、下痢、瞳孔の縮小、筋肉の震え、混乱
通常の発症	12時間以内[1]
原因	有機リン化合物[2]
診断方法	症状に基づき、ブチリルコリンエステラーゼによって確認される[2]
鑑別診断	カルバメート中毒[2]
防止	アクセスの減少[2]
薬	アトロピン、オキシム、ジアゼパム[2]
頻度	年間約300万人[3]
死亡者（数	年間20万人以上[2]

有機リン中毒は、有機リン化合物（OP）による中毒です。 ^{[4]有機リン化合物は、}殺虫剤、医薬品、神経ガスとして使用されます。 [4]症状には、唾液と涙の分泌の増加、下痢、嘔吐、瞳孔の縮小、発汗、筋肉の震え、混乱などがあります。^[2]症状の発症は数分から数時間以内であることが多いですが、症状が現れるまでに数週間かかる場合もあります。^{[5] [1]}症状は数日から数週間続くことがあります。^[2]

有機リン中毒は、発展途上国の農業地帯で自殺未遂として最も一般的に発生し、事故によるものはまれである。^[2]暴露は、飲酒、蒸気の吸入、皮膚への暴露による可能性がある。^[4]根本的なメカニズムは、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）の阻害であり、体内にアセチルコリン（ACh）が蓄積する。 ^[2]診断は通常、症状に基づいて行われ、血液中のブチリルコリンエステラーゼ活性を測定することで確認できる。 ^[2]カルバメート中毒も同様の症状を呈することがある。^[2]

予防策としては、毒性の強い有機リン化合物の使用禁止などがある。^[2]農薬を扱う作業員は、防護服を着用し、帰宅前にシャワーを浴びることも有効である。^[6]有機リン中毒の人に対する主な治療法は、アトロピン、プラリドキシムなどのオキシム、ジアゼパムである。^{[2] [4]}酸素や点滴などの一般的な対策も推奨されている。^[2]活性炭などの手段で胃を除染する試みは、有効性が示されていない。^[2]中毒患者を治療する医療従事者が自分自身も中毒になるという理論的リスクはあるが、リスクの程度は非常に小さいと思われる。^[2]

OPは世界中で最も一般的な中毒原因の1つです。^[2]年間約300万人が中毒に陥り、20万人が死亡しています。^{[2] [3]}中毒患者の約15％が死亡しています。^[2]有機リン中毒は少なくとも1962年以来報告されています。^[7]

有機リン中毒の症状には、筋力低下、疲労、筋肉のけいれん、線維束性収縮、麻痺などがあります。その他の症状には高血圧、低血糖などがあります。

ニコチン性アセチルコリン受容体がアセチルコリンの蓄積により中枢神経系で過剰刺激されると、不安、頭痛、けいれん、運動失調、呼吸と循環の低下、震え、全身の衰弱、場合によっては昏睡を引き起こす。ムスカリン性アセチルコリン受容体での過剰なアセチルコリンによるムスカリン性過剰刺激の発現がある場合、視覚障害、胸の圧迫感、気管支収縮による喘鳴、気管支分泌物の増加、唾液分泌の増加、流涙、発汗、蠕動、排尿などの症状が起こる可能性がある。^{[8] [9]}

有機リン中毒のムスカリン受容体への影響は、SLUDGEM（唾液分泌、涙液分泌、排尿、排便、胃腸運動、嘔吐、縮瞳）という記憶法で思い出すことができます。 ^[10]追加の記憶法はMUDDLESで、縮瞳、排尿、下痢、発汗、涙液分泌、興奮、および唾液分泌を表します。 [ ^11]これらの記憶法は、有機リンの重要な中枢神経系およびニコチン様作用を考慮していません。^[12]

症状の発症と重症度は、急性か慢性かを問わず、特定の化学物質、曝露経路（皮膚、肺、または消化管）、投与量、および PON1 酵素レベルが影響を与える化合物を分解する個人の能力によって異なります。

男性と女性の生殖能力、成長、発達に対する特定の生殖影響は、特にOP農薬への曝露と関連している。生殖影響に関する研究のほとんどは、農村地域で農薬や殺虫剤を扱う農家を対象に実施されている。OP農薬に曝露した男性では、精液量と運動率の低下、射精あたりの精子数の減少など、精液と精子の質の低下が見られた。女性では、月経周期の乱れ、妊娠期間の延長、自然流産、死産、および子孫の発達への影響がOP農薬への曝露と関連している。出生前曝露は胎児の成長と発達の障害と関連している。OP曝露の乳児と子供への影響については、現時点では結論を出すために研究が行われている。^{[13] [14]} 妊娠中の母親のOP曝露の証拠は、胎児へのいくつかの健康影響と関連している。これらの影響には、精神発達の遅れ、広汎性発達障害（PDD）^[9] 、大脳表面の形態異常^{[15]などが含まれます。}

神経毒性効果も OP 農薬中毒と関連付けられており、人間に 4 つの神経毒性効果を引き起こします。コリン作動性症候群、中間症候群、有機リン誘発性遅発性多発神経障害 (OPIDP)、および慢性有機リン誘発性神経精神障害 (COPIND) です。これらの症候群は、OP 農薬への急性および慢性の曝露後に発生します。

コリン作動性症候群は、OP 農薬による急性中毒で発生し、AChE 活性のレベルに直接関係しています。症状には、縮瞳、発汗、流涙、胃腸症状、呼吸困難、息切れ、心拍数の低下、チアノーゼ、嘔吐、下痢、睡眠障害、およびその他の症状が含まれます。これらの中枢作用とともに、最終的には発作、けいれん、昏睡、呼吸不全が見られます。中毒の初日を生き延びた場合でも、攻撃的な行動、精神病エピソード、記憶障害および注意障害、およびその他の遅延効果に加えて、性格の変化が発生する可能性があります。死亡する場合は、呼吸筋の麻痺による呼吸不全と、呼吸を司る中枢神経系の抑制が原因であることが最も一般的です。コリン作動性症候群に罹患した人には、急性 OP 中毒の影響を抑えるために、オキシムと組み合わせたアトロピン硫酸塩が使用されます。けいれんや筋肉のけいれんが始まった場合にはジアゼパムが投与されることもある。^[16]

中間症候群 (IMS) は、コリン作動性クリーゼの終了から OPIDP の発症までの期間に現れます。IMS に関連する症状は、曝露後 24 ～ 96 時間で現れます。IMS に関連する正確な病因、発生率、およびリスク要因は十分に解明されていませんが、IMS は神経筋接合部の障害として認識されています。IMS は、AChE の長期かつ重度の阻害がある場合に発生します。これは、パラチオン、メチルパラチオン、ジクロルボスなどの特定の OP 殺虫剤に関連しています。患者は一般に、顔面筋、首屈筋、呼吸筋の衰弱が進行する症状を呈します。

OPIDPは、曝露後約2週間で一時的な麻痺が起こる、ごく一部の症例で発生します。末梢神経と脊髄の機能喪失と運動失調がOPIDPの現象です。両足の走る痛みで症状が始まると、症状は3～6か月間悪化し続けます。最も重篤な症例では四肢麻痺が観察されています。治療は感覚神経にのみ影響し、運動ニューロンは永久に機能を失う可能性がありません。末梢神経の機能的NTEの70％以上の老化とリン酸化は、OPIDPに関与するプロセスの1つです。^{[11] [16]} OP中毒の標準的な治療はOPIDPには効果がありません。

COPINDはコリン作動性症状を伴わず、AChE阻害とは無関係に発症する。COPINDは遅れて現れ、長期間持続する。COPINDに伴う症状には、認知障害、気分変化、自律神経機能障害、末梢神経障害、錐体外路症状などがある。COPINDの根本的なメカニズムは解明されていないが、慢性暴露または急性暴露後のOP農薬の中止が要因である可能性があると仮定されている。^[16]

妊娠中および出生後早期のOP農薬への曝露の証拠は、動物、特にラットの神経発達への影響に関連している。子宮内でクロルピリホスに曝露された動物は、バランス感覚の低下、崖回避能力の低下、運動能力の低下、迷路パフォーマンスの遅延、歩行異常の増加を示した。妊娠初期は、農薬の神経発達への影響にとって重要な時期であると考えられている。OPは胎児のコリン作動系に影響を与えるため、脳発達の重要な時期にクロルピリホスに曝露すると、動物の細胞、シナプス、神経行動の異常を引き起こす可能性がある。^[17]メチルパラチオンに曝露されたラットでは、すべての脳領域でAChE活性が低下し、運動活動やケージからの脱出障害などの行動に微妙な変化が見られることが研究でわかった。有機リン化合物は全体として、マウスの四肢の長さ、頭囲の減少、出生後の体重増加率の低下と関連している。^[9]

国際がん研究機関（IARC）は、有機リン系化合物への曝露ががんリスクを高める可能性があることを発見した。^[18] テトラクロルビンホスとパラチオンは「おそらく発がん性がある」と分類され、マラチオンとジアジノンも同様である。^[18]

OP農薬への曝露は、吸入、摂取、皮膚接触によって起こります。^[19] OP農薬は空気と光にさらされると急速に分解するため、消費者にとって比較的安全であると考えられてきました。^[20]しかし、OP残留物は果物や野菜に残る可能性があります。^[21]特定のOP農薬は、一部の作物への使用が禁止されています。たとえば、メチルパラチオンは一部の作物への使用が禁止されていますが、他の作物への使用は許可されています。^{[22]また、}サリンやタブンなどの神経ガスを使用した意図的な中毒によっても起こる可能性があります。

• マラチオン、パラチオン、ダイアジノン、フェンチオン、ジクロルボス、クロルピリホス、エチオン、トリクロルホンなどの殺虫剤
• ソマン、サリン、タブン、VXなどの神経ガス
• トリブホス [DEF]、メルホスなどの除草剤は、トリクレシルリン酸を含む工業用化学物質です。

米国環境保護庁は、曝露の可能性を心配する人のために、市販されている有機リン系製品の広範なリストを維持しています。このリストは、こちら（文書の青いサイドバー）でご覧いただけます。^[23]

上記の有機リン化合物への曝露は、吸入、皮膚吸収、経口摂取によって起こる可能性があり、最も一般的には、有機リン系除草剤または殺虫剤で処理された食品を介して起こる。これらの化学物質への曝露は、公共の建物、学校、住宅地、農業地帯で起こる可能性がある。クロルピリホスとマラチオンは、生殖への影響、神経毒性、腎臓/肝臓の損傷、および先天異常と関連している。ジクロルボスも、生殖への影響、神経毒性、腎臓/肝臓の損傷と関連している。また、発がん性物質の可能性があることも認識されている。^[24]

有機リン中毒に関連する健康影響は、体中のさまざまな神経シナプスと神経筋接合部に存在する過剰なアセチルコリン（ACh）の結果です。具体的には、アセチルコリンを常に分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）が有機リン物質によって阻害されます。AChは副交感神経系、中枢神経系、およびニコチン神経筋接合部に蓄積します。^[25]

有機リンによるAChE阻害は、共有結合（この文脈では「老化」とも呼ばれる）が発生するかどうかによって、可逆的または不可逆的になる可能性がある。 ^[25]化学的には、有機リンはAChEのセリンヒドロキシル残基をリン酸化して中毒を引き起こし、 ^[要出典] AChEを不活性化する。これによりコリン作動性シナプス全体に障害が生じ、再活性化は非常にゆっくりとしか起こらない。パラオキソナーゼ1（PON1）は、有機リン毒性に関与する重要な酵素であり、有機リンへの曝露に対する生物の感受性を決定する上で重要であることがわかっている。^[26]

PON1は加水分解によっていくつかのOPを不活性化することができる。PON1はクロルピリホスオキソン、ジアゾキソンなどのいくつかのOP殺虫剤、およびソマン、サリン、VXなどの神経ガスの活性代謝物を加水分解する。PON1は代謝物を加水分解し、殺虫剤の親化合物を加水分解するわけではない。^[27] PON1遺伝子多型は、このエステラーゼのさまざまな酵素レベルと触媒効率につながる可能性があり、それは今度は、異なる個人がOP曝露の毒性効果に対して多かれ少なかれ感受性である可能性があることを示唆している。PON1血漿加水分解活性のレベルが高いほど、OP殺虫剤に対する保護の度合いが高まる。ウサギ血清から精製したPON1を注射されたラットは、対照ラットよりも急性コリン作動性活動に対する抵抗性が高かった。マウスのPON1ノックアウトは、クロルピリホスなどの農薬の毒性に対してより敏感であることがわかっています。動物実験では、PON1はOPの毒性を制御する上で重要な役割を果たしていますが、その保護の程度は化合物（クロルピリホスオキソンまたはジアゾキソン）によって異なります。PON1が有毒なOPを分解できる触媒効率によって、PON1が生物に提供できる保護の程度が決まります。PON1の濃度が高いほど、保護効果は高くなります。PON1の活性は新生児では非常に低いため、新生児はOPへの曝露に対してより敏感です。^[27] 2006年には、成人のPON1レベルに最大13倍の変動が見られました。関連する調査結果では、ジアゾキソンに対する生物学的感受性も同様またはそれ以上の変動を示したことが示されました。^[28]

有機リン中毒への曝露と早期の生物学的影響を評価するための測定法は数多く存在する。血液と尿の両方におけるOP代謝物の測定は、人が有機リンに曝露したかどうかを判断するために使用できる。具体的には血液中では、血漿中のブチリルコリンエステラーゼ（BuChE）活性、リンパ球中の神経障害標的エステラーゼ（NTE）、赤血球中のアセチルコリンエステラーゼ（AChE）活性などのコリンエステラーゼの代謝物である。 ^[27] AChEとBuChEは両方とも有機リンの主な標的であるため、それらの測定はOPへの曝露の指標として広く使用されている。このタイプの診断の主な制約は、OPに応じて、AChEまたはBuChEのいずれかが阻害される程度が異なるため、血液と尿中の代謝物の測定では、どのOP物質が中毒の原因であるかを特定できないことである。^{[27] [29]}しかし、迅速な初期スクリーニングでは、血液中のAChEとBuChEの活性を測定することが、OP中毒の診断を確認するための最も広く使用されている手順です。^[29]最も広く使用されているポータブル検査機器は、Test-mate ChEフィールドテストです。^{[30] [31] : 13}これを使用して、約4分で血液中の赤血球（RBC）、AChE、血漿（疑似）コリンエステラーゼ（PChE）のレベルを測定できます。 このテストは、通常の臨床検査と同様に効果的であることが示されており、このため、ポータブルChEフィールドテストは、日常的に農薬を取り扱う人々によって頻繁に使用されています。^[32]

OP中毒の現在の解毒剤は、OP化合物によるAChEの阻害を防ぐためのカルバメートによる前処理と、抗コリン薬による曝露後治療から成ります。抗コリン薬は、過剰なアセチルコリンの影響を打ち消し、AChEを再活性化させる働きをします。アトロピンは、プラリドキシムまたは他のピリジニウムオキシム（トリメドキシムやオビドキシムなど）と組み合わせて解毒剤として使用できますが、 ^{[33] [34]少なくとも2つの}メタ分析で、「-オキシム」の使用は有益ではないか、おそらく有害であることが判明しています。^{[35] [36]}アトロピンはムスカリン拮抗薬であるため、末梢でのアセチルコリンの作用を阻害します。^[37]これらの解毒剤はOP中毒による致死を防ぐのに効果的ですが、現在の治療法では、曝露後の無力化、パフォーマンスの低下、または永久的な脳障害を防ぐ能力が欠けています。^[38]アトロピンの有効性は十分に確立されていますが、プラリドキシムの臨床経験により、OP中毒の治療におけるその有効性については広く疑問視されています。^[39]

酵素バイオスカベンジャーは、毒性の高いOPが生理学的標的に到達する前に隔離し、毒性効果の発生を防ぐための前処理として開発されています。コリンエステラーゼ（ChE）、特にヒト血清BChE（HuBChE）の大きな進歩がありました。HuBChEは、ソマン、サリン、タブン、VXなどの神経ガスに対する幅広い保護を提供できます。HuBChEは、人間の循環系での滞留時間も非常に長く、ヒト由来であるため、拮抗的な免疫反応を引き起こしません。HuBChEは現在、OP神経ガス中毒に対する保護レジメンに含めるかどうか評価されています。^[38]現在、PON1はサリン曝露の治療に使用できる可能性がありますが、その触媒効率を高めるには、まず組み換えPON1バリアントを生成する必要があります。

研究されているもう一つの潜在的な治療法は、クラスIII抗不整脈薬です。組織の高カリウム血症は、OP中毒に関連する症状の1つです。心臓毒性につながる細胞プロセスは十分に理解されていませんが、カリウム電流チャネルが関与していると考えられています。クラスIII抗不整脈薬は、心臓細胞のカリウム膜電流を遮断するため、OP中毒の治療薬の候補となります。^[40]

有機リン中毒患者の治療に血漿アルカリ化法を用いることを支持する証拠は不十分である。^[41]

有機リン系農薬は世界中で中毒の主な原因の一つであり、農業従事者の中毒の年間発生率は国ごとに3～10％の範囲です。^[42]

OPIDN の顕著な例は、1930 年代の禁酒法時代に起こった。アメリカ南部と中西部の何千人もの男性が「薬用」アルコール代替品を飲んだ後、腕と脚の衰弱と痛みを発症した。「ジンジャー ジェイク」と呼ばれるこの飲み物には、トリオルトクレシル ホスフェート(TOCP)を含むジャマイカ産ショウガ抽出物が混ぜられ ており、部分的に可逆的な神経損傷を引き起こした。この損傷により、当時のブルース音楽でよく使われていた「ジェイク レッグ」または「ジェイク ウォーク」という足を引きずる症状が生じた。ヨーロッパとモロッコは、それぞれ汚染された堕胎薬と食用油による TOCP 中毒の発生を経験した。^{[43] [44]}

研究では、慢性の多症状疾患を患う湾岸戦争 退役軍人に見られる神経学的異常は、戦時中の有機リン系化学神経ガスの組み合わせへの曝露と関連があるとされている。以前は、退役軍人は心理的要因による障害またはうつ病、おそらくは心的外傷後ストレス障害（PTSD）を患っていたと考えられていた。多くの退役軍人は、サリンやソマンなどの神経ガス剤から身を守るために、臭化ピリドスチグミン（PB）錠剤を与えられた。戦争中、退役軍人は有機リン系殺虫剤と神経ガスの組み合わせに曝露し、慢性有機リン誘発性遅発性多発神経障害（OPIDP）症候群に関連する症状を引き起こした。退役軍人に見られた同様の症状は、クロルピリホスなどの有機リン化合物によって急性中毒になった職業上の個人に報告された症状と同じであった。研究では、退役軍人が知的・学業能力の欠陥、単純な運動技能、記憶障害、感情機能障害を経験したことが明らかになった。これらの症状は脳の損傷を示すものであり、心理的な障害によるものではない。^{[45] [46] [47]}

1988年の連邦殺虫剤・殺菌剤・殺鼠剤法（FIFRA）改正に基づき、米国環境保護庁（EPA）は有機リン系農薬を規制している^[48]。当初は食用作物に使用する農薬の登録に重点が置かれていた。EPAが製造者の登録申請を審査し、その製品の使用が公衆や環境に不当なリスクをもたらさないと判断するまで、米国では農薬を販売することはできない。^{[49] 1996年、}食品品質保護法が可決され、議会はEPAに対し、特に子供に配慮して既存の農薬許容値をすべて再評価するよう義務付けた。^[50]その結果、有機リン系農薬から始めて、すべての農薬の健康および環境への影響を10年かけて見直すことになった。そのプロセスの一環として、1999年にEPAは有機リン系殺虫剤メチルパラチオンの使用禁止と、別のOPであるアジンホスメチルの「子供向け食品」への使用の大幅な制限を発表しました。^[51] この見直しプロセスは2006年に終了し、何千もの他の殺虫剤の使用が排除または変更されました。^[52]有機リン系殺虫剤のリスクから子供を守るために、他の立法措置も講じられています。

多くの非政府団体や研究団体、EPAの監察総監室は、このレビューでは発達中の胎児や子供への神経毒性の影響の可能性が考慮されていないこと、つまり発達中の研究分野について懸念を表明している。監察総監室の報告書。EPAの有力科学者グループは、スティーブン・ジョンソン長官に書簡を送り、レビューの過程で発達中の神経毒性データが欠如していることを非難した。EPA書簡EHPの記事新たな研究では、特定の「臨界期」に、これまで危害を引き起こすと疑われていた量よりもはるかに低い量で、発達中の生物に毒性があることが示された。^[53]

通過した規制でさえも議論を呼んでいる。例えば、1999年にEPAは家庭でのクロルピリホスの使用を制限した（商品名はダースバン）。しかし、EPAは農業での使用を制限しなかった。クロルピリホスは今でも最も広く使用されている殺虫剤の一つである。^[54]これはすぐに変わるかもしれない。2013年2月8日、EPAは処理された作物からのクロルピリホスの揮発による子供やその他の傍観者への潜在的リスクの予備評価についてコメントを求めた^[55]

一部の人々は農薬中毒にかかりやすい。米国では、農作業員は直接の散布、漂流、流出、農薬処理された作物や土壌との直接接触、または防護具の欠陥や紛失により農薬に曝露する可能性がある。^[56]移民労働者は、生育期に複数の農場で働くことがあり、農薬への曝露が増えるため、慢性曝露のリスクが特に高い可能性がある。^[56]より恒久的な立場にある農業労働者は、季節労働者や日雇い労働者よりも多くの安全訓練や「安全行動の一貫した強化」を受ける可能性がある。^[6]移民農業労働者にとって、言語の壁や教育レベルは、農薬に貼られた警告標識、ラベル、安全警告、または提供される安全訓練を理解する上での障壁となる可能性がある。^[6]

移民農業労働者の曝露増加につながる可能性のある他の要因としては、安全装備へのアクセスが限られているか全くないこと、農薬使用に対する管理がほとんどまたは全くないこと、文化的要因、潜在的な危険を報告した場合に失業する恐れがあることなどが挙げられる。^{[57] [56] [6]}また、研究では、農業労働者が農薬曝露を悪化させる可能性のあるいくつかの重要な信念があることも示されており、その中には「農薬は感じられ、見られ、味わわれ、または匂いを嗅がなければならない。皮膚は吸収を阻害し、体の開口部は吸収を促進する。曝露は農薬が濡れている場合にのみ起こる。…そして、低レベルの慢性曝露ではなく、急性曝露が主な危険である」という信念が含まれる。^[6]

これに加えて、慢性農薬中毒を医療界が認識および/または診断することが困難または不確実であることから、^[58]曝露した労働者が効果的な治療を受けることは困難です。^[56]移民労働者はまた、健康保険の欠如、言語の壁、移民ステータス、費用、文化的要因、交通手段の欠如、失業の恐れ、労働者災害補償給付の認識不足などの理由で、医療を求めることをためらう可能性があります。^[57]

2018年3月、セルゲイ・スクリパリとその娘がイギリスのソールズベリーでノビチョクとして知られる有機リン系毒物で毒殺された。^[59] 2人とも公園のベンチに座っていたところ意識を失った。現場に最初に到着した隊員も汚染され、有機リン系中毒の症状が出た。3人とも病院で治療を受け、一命を取り留めた。ロシアは攻撃の責任を否定し続けているが、毒殺事件の背後にはロシアがいると疑われている。

2020年8月20日、ロシアの政治家アレクセイ・ナワリヌイ氏は飛行機内で生命を脅かす急性中毒症状を発症した。その後、同氏はベルリンに移送され、独立した研究所で複数の検査によりコリンエステラーゼ阻害剤による中毒と診断・確認された。^[60]