ピオシアニン

ピオシアニン^[1]
名前
	推奨されるIUPAC名 5-メチルフェナジン-1(5 H )-オン
	その他の名前ピオシアニン; ピロシアニン; 5-メチル-1(5 H )-フェナジノン; サナシン; サナジン
識別子
CAS番号	85-66-5 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:8653;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所;
ケムスパイダー	6558;
ECHA 情報カード	100.213.248
EC番号	687-347-7;
ケッグ	C01748;
メッシュ	D011710
パブケム CID	6817;
ユニ	9OQM399341 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID9041108;
	インチ InChI=1S/C13H10N2O/c1-15-10-6-3-2-5-9(10)14-13-11(15)7-4-8-12(13)16/h2-8H,1H3 キー: YNCMLFHHXWETLD-UHFFFAOYSA-N; InChI=1/C13H10N2O/c1-15-10-6-3-2-5-9(10)14-13-11(15)7-4-8-12(13)16/h2-8H,1H3 キー: YNCMLFHHXWETLD-UHFFFAOYAI;
	笑顔 CN1C2=CC=CC=C2N=C3C1=CC=CC3=O;
プロパティ
化学式	Ｃ13Ｈ10Ｎ2Ｏの
モル質量	210.236 グラムモル−1
外観	固体
危険
	GHSラベル:
ピクトグラム
シグナルワード	危険
危険有害性情報	H302、H318
注意事項	P264、P270、P280、P301+P312、P305+P351+P338、P310、P330、P501
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

ピオシアニン（PCN ^{− ）は、}グラム陰性細菌 の緑膿菌によって生成され分泌される多くの毒性化合物の1つです。ピオシアニンは青色の二次代謝産物で、pH 4.9未満では赤色に変わり、他の分子を酸化および還元する能力があり^{[2] 、そのため、}緑膿菌と競合する微生物や、嚢胞性線維症中に緑膿菌が感染した肺の哺乳類細胞を殺します^[3]^[4]。ピオシアニンは血液pHでは両性イオンであるため、細胞膜を容易に通過できます。ピオシアニンは、酸化（青色）、一価還元（無色）、または二価還元（赤色）の3つの異なる状態で存在できます。ミトコンドリアは、ピオシアニンの酸化還元状態間の循環において重要な役割を果たします。ピオシアニンは、その酸化還元活性特性により、活性酸素種を生成します。

生合成

ピオシアニンの生合成は、フェナジン-1-カルボン酸（PCA）コアの合成から始まります。^[5]この反応では、酵素PhzEがコリスミン酸のC4からヒドロキシル基の喪失とグルタミンからのアミン基の転移を触媒し、グルタミン酸と2-アミノ-2-デオキシイソコリスミン酸（ADIC）を形成します。^[6]これに続いて、PhzDがADICからピルビン酸部分を加水分解的に除去し、（5S,6S）-6-アミノ-5-ヒドロキシ-1,3-シクロヘキサジエブ-1-カルボン酸（DHHA）を形成します。^[6]次の段階では、PhzF は 2 つの段階を触媒します。DHHA の C3 からの水素の引き抜き、二重結合系の非局在化、C1 での再プロトン化、およびエノールの互変異性化により、非常に不安定な 6-アミノ-5-オキソシクロヘキサ-2-エン-1-カルボン酸 (AOCHC) が形成されます。^[6]ここから 2 つの AOCHC 分子が PhzB によって縮合され、三環式化合物のヘキサヒドロフェナジン-1,6-ジカルボン酸 (HHPDC) が形成されます。^[6]この反応の生成物である HHPDC は不安定で、触媒されていない反応で自発的に酸化的脱炭酸反応を起こし、テトラヒドロフェナジン-1,6-カルボン酸 (THPCA) を形成します。^[6]フェナジン-1-カルボン酸合成の最終段階では、酵素 PhzG が THPCA のジヒドロフェナジン-1-カルボン酸への酸化を触媒します。^[6]これはPCA生成における最後の触媒ステップであり、最後のステップはDHPCAからPCAへの無触媒酸化である。^[6] PCAからピオシアニンへの変換は2つの酵素ステップで達成される。まず、PCAは補因子S-アデノシル-L-メチオニンを使用して酵素PhzMによってN5上で5-メチルフェナジン-1-カルボキシレートベタインにメチル化され、次にPhzSがこの基質の水酸化脱炭酸を触媒して最終生成物であるピオシアニンを形成する。^[5]

ほとんどのP. aeruginosa株の染色体は、PCA を生成するために必要な酵素をコードするphzA1B1C1D1E1F1G1とphzA2B2C2D2E2F2G2というほぼ同一のオペロンを 2 つ持っています。 ^[7]これらのオペロンの転写は、クオラムセンシング、より具体的には転写調節因子 MvfR (PqsR としても知られる) を含む Pseudomonas Quinolone Signal (PQS) システムによって制御されます。PCA からピオシアニンへの変換は、染色体内の固有の遺伝子であるphzSとphzSの産物によって行われます。シキミ酸からコリスミン酸を合成するために必要なaro経路を破壊すると、生合成が阻害される可能性があります。^[8]

酸化還元戦争

ピオシアニンは、カタラーゼ遺伝子の転写を減らすことによってカタラーゼを不活性化するとともに、酵素自体を直接標的とする。グルタチオンはピオシアニンによって調節される重要な抗酸化物質である。^[9]特に、還元型のプールは枯渇するが、酸化型はカタラーゼによって不均化されない過酸化水素によって促進される。嚢胞性線維症の肺では、細胞内ピオシアニンがNADPHをNADP ⁺に酸化することにより、分子状酸素をスーパーオキシドフリーラジカルに変換する。これは肺に二重の悪影響を及ぼします。第一に、ピオシアニンが使用するNADPHは、NADPHオキシダーゼ酵素によって触媒される反応に利用可能な基質を枯渇させます。第二に、生成されたスーパーオキシドラジカルは、通常NADPHオキシダーゼをアップレギュレーションするIL-4、IL-13、IFN-γなどのサイトカインを阻害する可能性があります。肺がピオシアニンに直面すると、生成されるラジカルの集中攻撃に対処するためにカタラーゼとスーパーオキシドディスムターゼの濃度が上昇することが観察されます。 ^[10]

ターゲット

ピオシアニンは、広範囲の細胞成分および経路を標的とすることができる。ピオシアニンの影響を受ける経路には、電子伝達系、小胞輸送、および細胞増殖が含まれる。特定の変異タンパク質または複合体を持つ細胞では、ピオシアニンに対する感受性の増大が見られる。V -ATPase合成および組み立て、^[11]小胞輸送機構、およびタンパク質選別機構に影響を及ぼす遺伝子の変異はすべて、ピオシアニンに対する感受性の増大をもたらし、嚢胞性線維症患者に対する効果をさらに高める。酵母細胞内の液胞 ATPase は、ATP の主な非ミトコンドリア産生因子であるため特に強力な標的であるが、カルシウム恒常性制御、受容体を介したエンドサイトーシスの促進、タンパク質の分解など、他の多数の機能も有する。したがって、ピオシアニンによって生成される過酸化水素による液胞 ATPase の不活性化は、肺に多大な影響を及ぼす。これらの効果に加えて、ピオシアニンのもう一つの標的はカスパーゼ3様プロテアーゼであり、これがアポトーシスと壊死を開始することができる。ミトコンドリア電子キャリアであるユビキノンとニコチン酸もピオシアニンの影響を受けやすい。^[12]ピオシアニンの作用により細胞周期が乱れ、リンパ球の増殖が阻害される可能性がある。^{[13]これは}過酸化水素やスーパーオキシドなどの活性酸素中間体の生成によって行われ、DNAを直接損傷するか、DNA組換えや修復機構などの細胞周期の他の構成要素を標的にして酸化ストレスを引き起こす。ピオシアニンは、 _α1-プロテアーゼ阻害剤を無効にすることで、プロテアーゼと抗プロテアーゼの活性の不均衡に寄与する。

嚢胞性線維症

多くの研究で、ピオシアニンは嚢胞性線維症に悪影響を及ぼし、嚢胞性線維症の肺で緑膿菌が存続できるようにすると結論付けられています。嚢胞性線維症患者の痰でピオシアニンが検出されることがよくあります。試験管内ピオシアニンは繊毛運動などの機能を妨害する能力があり、繊毛は粘液を喉に掃き出すのに必要であるため、上皮機能障害を引き起こします。 ^[14]さらに、好中球のアポトーシス、^[15]、Bリンパ球からの免疫グロブリンの放出、インターロイキン（IL-8 ^[16]やCCL5など）の放出はすべてピオシアニンによって損なわれ、肺の免疫系が弱まります。生体内研究では、真菌の増殖はピオシアニンの存在下で阻害されることが示されています。^[17]殺菌メカニズムはNAD(P)Hを活性化して活性酸素中間体を生成する酸化還元活性カスケードを誘導することである。これにより、P. aeruginosaは嚢胞性線維症の肺で他の微生物よりも優位に立つことができるため、競争上の優位性を得ることができる。ATPの細胞内濃度もピオシアニンによって減少し、嚢胞性線維症ですでに損傷しているCFTRにさらなる損傷を引き起こす。CFTRチャネルは2つの主な目的でATPに依存している。第1に、チャネルが開いた構造と閉じた構造の間を移動するために、2つのヌクレオチド結合ドメインでATPの結合と加水分解が発生する必要がある。^{[18]第2に、チャネルが機能するためには、}タンパク質キナーゼAによるCFTRのリン酸化が発生する必要がある。PKAは、ATPから生成されるcAMPによって活性化される。ATPがピオシアニンによって枯渇すると、これらのプロセスは両方とも損なわれる。

ピオシアニンに対する防御

Caenorhabditis elegansはpgp-1とpgp-2と呼ばれる2つの特定のABCトランスポーターを持っており、エネルギー依存的に細胞内のピオシアニンを効果的に排出することができます。^[19]

参照

参考文献

^ シグマアルドリッチのピオシアニン
^ Hassan H, Fridovich I (1980). 「抗生物質ピオシアニンの作用機序」. Journal of Bacteriology . 141 (1): 156–163. doi :10.1128/JB.141.1.156-163.1980. PMC 293551. PMID 6243619 .
^ Lau G, Hassett D, Ran H, Kong F (2004). 「緑膿菌感染におけるピオシアニンの役割」.分子医学の動向. 10 (12): 1–666. doi :10.1016/j.molmed.2004.10.002. PMID 15567330.
^ Britigin B、Railsback A、Cox D (1999)。「緑膿菌分泌産物ピオシアニンはα1プロテアーゼ阻害剤を不活性化する：嚢胞性線維症肺疾患の病因への影響」。感染と免疫。67 ( 3): 1207–1212。doi :10.1128/IAI.67.3.1207-1212.1999。PMC 96448。PMID 10024562。
^ ab Mavrodi, DV; Bonsall, RF; Delaney, SM; Soule, MJ; Phillips, G.; Thomashow, LS (2001). 「Pseudomonas aeruginosa PAO1 由来のピオシアニンおよびフェナジン-1-カルボキサミドの生合成遺伝子の機能解析」Journal of Bacteriology . 183 (21): 6454–6465. doi :10.1128/JB.183.21.6454-6465.2001. ISSN 0021-9193. PMC 100142 . PMID 11591691.
^ abcdefg Blankenfeldt, Wulf; Parsons, James F (2014). 「フェナジン生合成の構造生物学」Current Opinion in Structural Biology 29 : 26–33. doi :10.1016/j.sbi.2014.08.013. ISSN 0959-440X. PMC 4268259. PMID 25215885 .
^ Mavrodi D, Bonsall, R, Delaney, S, Soule, M, Phillips G & Thomashow, LS (2001). 「Pseudomonas aeruginosa PAO1 からのピオシアニンおよびフェナジン-1-カルボキサミドの生合成遺伝子の機能解析」Journal of Bacteriology . 183 (21): 6454–6465. doi :10.1128/JB.183.21.6454-6465.2001. PMC 100142 . PMID 11591691. {{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)
^ Denning G、Iyer S、Reszka K、O'Malley Y、Rasmussen G、Britigan B (2003)。「Pseudomonas aeruginosa の二次代謝産物であるフェナジン-1-カルボン酸は、ヒト気道上皮細胞による免疫調節タンパク質の発現を変化させる」。American Journal of Physiology。285 ( 3): 584–L592。doi : 10.1152/ajplung.00086.2003。PMID 12765878 。
^ Muller M (2002). 「ピオシアニンはヒト内皮細胞に酸化ストレスを誘発し、グルタチオンの酸化還元サイクルを調節する」。フリーラジカル生物学および医学。33 (11): 1527–1533。doi :10.1016/S0891-5849(02)01087-0。PMID 12446210 。
^ Huimin R, Hassett D & Lau G (2003). 「Pseudomonas aeruginosa pyocyanin のヒト標的」. PNAS . 100 (24): 14315–14320. Bibcode :2003PNAS..10014315R. doi : 10.1073/pnas.2332354100 . PMC 283589. PMID 14605211 .
^ Ho M, Hirata R, Umemota N, Ohya Y, Takatsuki A, Stevens T, Anraku Y (1993). 「VMA13 は Saccharomyces cerevisiae の活性には必要なが酵素複合体の組み立てには必要ない 54 kDa の液胞 H(+)ATPase サブユニットをコードしている」The Journal of Biological Chemistry . 268 (24): 18286–18292. doi : 10.1016/S0021-9258(17)46842-6 . PMID 8349704.
^ Hassett D、Woodruff W、Wozniak D、Vasil M、Cohen S、Ohman D (1993)。「マンガンおよび鉄の補因子SODをコードするPseudomonas aeruginosa sodaおよびsodB遺伝子のクローニングと特性評価：アルギン酸産生細菌におけるMn SODジスムターゼ活性の増加の実証」。Journal of Bacteriology。175 ( 23 ): 7658–65。doi : 10.1128 /jb.175.23.7658-7665.1993。PMC 206923。PMID 8244935。
^ Sorensen R、Klinger J (1987)。 「緑膿菌フェナジン色素の生物学的効果」。緑膿菌の基礎研究と臨床的側面。抗生物質と化学療法。第39巻。pp. 113–124。doi :10.1159/000414339。ISBN 978-3-8055-4541-9. PMID 3118778。 {{cite book}}:|journal=無視されました (ヘルプ)
^ Kanthakumar K, Taylor G, Tsang K, Cundell D, Rutman A, Smith S, Jeffery P, Cole P, Wilson R (1993). 「Pseudomona aeruginosa pyocyanin の in vitro ヒト繊毛拍動に対する作用機序」.感染と免疫. 61 (7): 2848–2853. doi :10.1128/IAI.61.7.2848-2853.1993. PMC 280930. PMID 8390405 .
^ Usher L、Lawson R、Gaery I、Taylor C、Bingle C、Taylor G、Whyte M (2002)。「緑膿菌外毒素ピオシアニンによる好中球アポトーシスの誘導：持続感染の潜在的メカニズム」。免疫学ジャーナル。168 ( 4 ): 1861–1868。doi : 10.4049 / jimmunol.168.4.1861。PMID 11823520。S2CID 12207823 。
^ Denning G、Wollenweber L、 Railsback M、Cox C、Stoll L、Britigan B (1998)。「Pseudomonas pyocyanin はヒト気道上皮細胞によるインターロイキン-8 の発現を増加させる」。感染と免疫。66 (12): 5777–5784。doi : 10.1128 /IAI.66.12.5777-5784.1998。PMC 108730。PMID 9826354 。
^ Kerr J, Taylor G, Rutman A, Hoiby N, Cole P, Wilson R (1998). 「Pseudomonas aeruginosa のピオシアニンと 1-ヒドロキシフェナジンは真菌の増殖を阻害する」。Journal of Clinical Pathology . 52 (5): 385–387. doi :10.1136/jcp.52.5.385. PMC 1023078. PMID 10560362.
^ Ostedgaard S, Baldursson O, Vermeer D, Welsh M, Robertson A (2001). 「嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子 ClK チャネルの R ドメインによる調節」. Journal of Biological Chemistry . 276 (11): 7689–7692. doi : 10.1074/jbc.R100001200 . PMID 11244086.
^ Mahajan-Miklos S, Tan M, Rahme L, Ausubel F (1999). 「Pseudomonas aeruginosa-Caenorhabditis elegans病原性モデルを用いて解明された細菌毒性の分子メカニズム」Cell . 96 (1): 47–56. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80958-7 . PMID 9989496. S2CID 11207155.

外部リンク

ピオシアニンプロファイル

[1] シグマアルドリッチのピオシアニン

[2] Hassan H, Fridovich I (1980). 「抗生物質ピオシアニンの作用機序」. Journal of Bacteriology . 141 (1): 156–163. doi :10.1128/JB.141.1.156-163.1980. PMC 293551. PMID 6243619 .

[3] Lau G, Hassett D, Ran H, Kong F (2004). 「緑膿菌感染におけるピオシアニンの役割」.分子医学の動向. 10 (12): 1–666. doi :10.1016/j.molmed.2004.10.002. PMID 15567330.

[4] Britigin B、Railsback A、Cox D (1999)。「緑膿菌分泌産物ピオシアニンはα1プロテアーゼ阻害剤を不活性化する：嚢胞性線維症肺疾患の病因への影響」。感染と免疫。67 ( 3): 1207–1212。doi :10.1128/IAI.67.3.1207-1212.1999。PMC 96448。PMID 10024562。

[MavrodiBonsall2001-5] Mavrodi, DV; Bonsall, RF; Delaney, SM; Soule, MJ; Phillips, G.; Thomashow, LS (2001). 「Pseudomonas aeruginosa PAO1 由来のピオシアニンおよびフェナジン-1-カルボキサミドの生合成遺伝子の機能解析」Journal of Bacteriology . 183 (21): 6454–6465. doi :10.1128/JB.183.21.6454-6465.2001. ISSN 0021-9193. PMC 100142 . PMID 11591691.

[BlankenfeldtParsons2014-6] Blankenfeldt, Wulf; Parsons, James F (2014). 「フェナジン生合成の構造生物学」Current Opinion in Structural Biology 29 : 26–33. doi :10.1016/j.sbi.2014.08.013. ISSN 0959-440X. PMC 4268259. PMID 25215885 .

[7] Mavrodi D, Bonsall, R, Delaney, S, Soule, M, Phillips G & Thomashow, LS (2001). 「Pseudomonas aeruginosa PAO1 からのピオシアニンおよびフェナジン-1-カルボキサミドの生合成遺伝子の機能解析」Journal of Bacteriology . 183 (21): 6454–6465. doi :10.1128/JB.183.21.6454-6465.2001. PMC 100142 . PMID 11591691. {{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)

[8] Denning G、Iyer S、Reszka K、O'Malley Y、Rasmussen G、Britigan B (2003)。「Pseudomonas aeruginosa の二次代謝産物であるフェナジン-1-カルボン酸は、ヒト気道上皮細胞による免疫調節タンパク質の発現を変化させる」。American Journal of Physiology。285 ( 3): 584–L592。doi : 10.1152/ajplung.00086.2003。PMID 12765878 。

[9] ^ Muller M (2002). 「ピオシアニンはヒト内皮細胞に酸化ストレスを誘発し、グルタチオンの酸化還元サイクルを調節する」。フリーラジカル生物学および医学。33 (11): 1527–1533。doi :10.1016/S0891-5849(02)01087-0。PMID 12446210 。

[10] Huimin R, Hassett D & Lau G (2003). 「Pseudomonas aeruginosa pyocyanin のヒト標的」. PNAS . 100 (24): 14315–14320. Bibcode :2003PNAS..10014315R. doi : 10.1073/pnas.2332354100 . PMC 283589. PMID 14605211 .

[11] Ho M, Hirata R, Umemota N, Ohya Y, Takatsuki A, Stevens T, Anraku Y (1993). 「VMA13 は Saccharomyces cerevisiae の活性には必要なが酵素複合体の組み立てには必要ない 54 kDa の液胞 H(+)ATPase サブユニットをコードしている」The Journal of Biological Chemistry . 268 (24): 18286–18292. doi : 10.1016/S0021-9258(17)46842-6 . PMID 8349704.

[12] Hassett D、Woodruff W、Wozniak D、Vasil M、Cohen S、Ohman D (1993)。「マンガンおよび鉄の補因子SODをコードするPseudomonas aeruginosa sodaおよびsodB遺伝子のクローニングと特性評価：アルギン酸産生細菌におけるMn SODジスムターゼ活性の増加の実証」。Journal of Bacteriology。175 ( 23 ): 7658–65。doi : 10.1128 /jb.175.23.7658-7665.1993。PMC 206923。PMID 8244935。

[13] ^ Sorensen R、Klinger J (1987)。 「緑膿菌フェナジン色素の生物学的効果」。緑膿菌の基礎研究と臨床的側面。抗生物質と化学療法。第39巻。pp. 113–124。doi :10.1159/000414339。ISBN 978-3-8055-4541-9. PMID 3118778。 {{cite book}}:|journal=無視されました (ヘルプ)

[14] Kanthakumar K, Taylor G, Tsang K, Cundell D, Rutman A, Smith S, Jeffery P, Cole P, Wilson R (1993). 「Pseudomona aeruginosa pyocyanin の in vitro ヒト繊毛拍動に対する作用機序」.感染と免疫. 61 (7): 2848–2853. doi :10.1128/IAI.61.7.2848-2853.1993. PMC 280930. PMID 8390405 .

[15] Usher L、Lawson R、Gaery I、Taylor C、Bingle C、Taylor G、Whyte M (2002)。「緑膿菌外毒素ピオシアニンによる好中球アポトーシスの誘導：持続感染の潜在的メカニズム」。免疫学ジャーナル。168 ( 4 ): 1861–1868。doi : 10.4049 / jimmunol.168.4.1861。PMID 11823520。S2CID 12207823 。

[16] ^ Denning G、Wollenweber L、 Railsback M、Cox C、Stoll L、Britigan B (1998)。「Pseudomonas pyocyanin はヒト気道上皮細胞によるインターロイキン-8 の発現を増加させる」。感染と免疫。66 (12): 5777–5784。doi : 10.1128 /IAI.66.12.5777-5784.1998。PMC 108730。PMID 9826354 。

[17] Kerr J, Taylor G, Rutman A, Hoiby N, Cole P, Wilson R (1998). 「Pseudomonas aeruginosa のピオシアニンと 1-ヒドロキシフェナジンは真菌の増殖を阻害する」。Journal of Clinical Pathology . 52 (5): 385–387. doi :10.1136/jcp.52.5.385. PMC 1023078. PMID 10560362.

[18] Ostedgaard S, Baldursson O, Vermeer D, Welsh M, Robertson A (2001). 「嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子 ClK チャネルの R ドメインによる調節」. Journal of Biological Chemistry . 276 (11): 7689–7692. doi : 10.1074/jbc.R100001200 . PMID 11244086.

[19] Mahajan-Miklos S, Tan M, Rahme L, Ausubel F (1999). 「Pseudomonas aeruginosa-Caenorhabditis elegans病原性モデルを用いて解明された細菌毒性の分子メカニズム」Cell . 96 (1): 47–56. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80958-7 . PMID 9989496. S2CID 11207155.