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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]フェノール | |
| その他の名前
N , N -ジメチルチラミン; ペヨカクチン; アンハリン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.007.920 |
| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| C10H15NO | |
| モル質量 | 165.236 グラムモル−1 |
| 外観 | 無色の固体 |
| 融点 | 116～117 °C (241～243 °F; 389～390 K) |
| 沸点 | 11 mm Hgで173 °C (343 °F; 446 K)、140～150 °Cで昇華 |
| エタノール、エーテル、クロロホルムを多く含む | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
 インフォボックス参照
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ホルデニンは、フェネチルアミン系のアルカロイドで、さまざまな植物に天然に存在し、最も一般的な植物の 1 つである大麦( Hordeum属) にちなんで名付けられています。化学的には、ホルデニンはN -メチルチラミンのN -メチル誘導体であり、よく知られている生体アミンであるチラミンのN , N -ジメチル誘導体です。ホルデニンはチラミンから生合成され、チラミンといくつかの薬理学的特性を共有しています ( 以下を参照 )。2012 年 9 月現在、ホルデニンは栄養補助食品の成分として広く販売されており、中枢神経系の刺激剤であり、代謝を高めることで減量を促進する能力があると言われています。実験動物では、ホルデニンを非経口 ( 注射 ) で十分に大量に投与すると、血圧の上昇や、心臓血管系、呼吸器系、神経系のその他の障害が引き起こされます。これらの効果は、通常、試験動物に薬剤を経口投与しても再現されず、ホルデニンが人間に及ぼす効果に関する科学的報告は事実上公表されていません。 [アップデート]
発生
現在ホルデニンとして知られる化合物の天然源からの単離に関する最初の報告は、 1894年にアーサー・ヘフターによってなされた。彼はこのアルカロイドをサボテンのアンハロニウム・フィスラタス（現在はアリオカルプス・フィスラタスとして再分類されている）から抽出し、「アンハリン」と名付けた。[1] 12年後、E.レジェは発芽した大麦（Hordeum vulgare）の種子から独立してアルカロイドを単離し、ホルデニンと名付けた。 [2]その後、 エルンスト・シュペートはこれらのアルカロイドが同一であることを示し、この物質の正しい分子構造を提案し、最終的に「ホルデニン」という名前が保持された。[3]
ホルデニンは、サボテンを中心にかなり広範囲の植物に存在しますが[4]、一部の藻類や菌類からも検出されています。[5] [6] [7]イネ科植物に含まれ、大麦( Hordeum vulgare ) (約 0.2%、2000 μg/g)、キビ( Panicum miliaceum ) (約 0.2%)、モロコシ( Sorghum vulgare ) (約 0.1%)などの穀類の苗に非常に高い濃度で含まれています。[6]レティは、1953 年に天然フェネチルアミンについてレビューした記事の中で、ホルデニンの最も豊富な供給源はサボテンTrichocereus candicans (現在はEchinopsis candicansに再分類) であり、このサボテンには 0.5～5.0% のアルカロイドが含まれていることがわかったと述べています。[8]
大麦は麦芽に変換されてビールの製造に広く使用されているため、ビールと麦芽はホルデニンの存在についていくつかの研究者グループによって調査されてきました。1965年のMcFarlaneの研究[9]を引用して、 Poocharoenはビールには約12〜24 mg/L、麦汁には約11〜13 mg/L、麦芽には約67 μg/gのホルデニンが含まれていると報告しました。[10]さまざまな麦芽と麦芽画分のホルデニン含有量はPoocharoen自身によって広範囲に研究され、1983年までの関連文献も十分にカバーしています。この研究者は、生の大麦[a]中のホルデニンの平均濃度が約0.7 μg/gであることを発見しました。グリーンモルト（水に2日間浸し、4日間発芽させた大麦）では、平均濃度は約21μg/gで、キルンモルト（窯で1～2日間加熱したグリーンモルト）では、平均濃度は約28μg/gでした。グリーンモルトの根だけを調べたところ、ホルデニンの平均含有量は約3363μg/gでしたが、キルンモルトの根の平均レベルは約4066μg/gでした。[10]
大麦では、ホルデニン濃度は発芽後5～11日以内に最大となり、その後徐々に減少していき、1か月後には痕跡量しか残らなくなります。さらに、ホルデニンは主に根に局在します。[11]したがって、「大麦」または大麦「麦芽」のホルデニン濃度の文献値を比較する場合、分析する植物の年齢と部位を考慮する必要があります。たとえば、スミスのレビューで引用されている約2,000 μg/gという数値は、[6]麦芽大麦の根のホルデニン濃度に関するプーチャロエンの数値[10]と一致しますが、「全麦」麦芽では一致しません。プーチャロエンの数値21～28 μg/gは、マクファーレンの数値約67 μg/gとより一致しています。[9]ただし、幅広い変動が見られます。ラヴェットと同僚らが43種類の異なる大麦の系統を調べたところ、根のホルデニン濃度は1～2625μg/g新鮮重量の範囲であった。研究者らは、ホルデニンの生産は遺伝的制御下にはなく、むしろ光の持続時間などの環境要因の影響を強く受けやすいと結論付けた。[12]
生合成
ホルデニンはチラミンの段階的なNメチル化によって生合成され、まずNメチルチラミンに変換され、次にホルデニンにメチル化される。この一連の最初のステップはチラミンNメチルトランスフェラーゼ（チラミンメチルフェラーゼ）酵素によって達成されるが、同じ酵素が実際にホルデニンを生成する2番目のメチル化に関与しているかどうかは不明である。[11] [13]
化学
塩基性
ホルデニン分子には塩基性（アミン）官能基と酸性（フェノール）官能基の両方が含まれているため、両性です。
プロトン化されたホルデニンの見かけのpKaは（議論については原著論文を参照）、9.78（フェノール性H）と10.02（アンモニウムH）である。[14]
一般的な塩としては、ホルデニン塩酸塩[15] R-NH 3 + Cl -、融点178℃、およびホルデニン硫酸塩[16] (R-NH 3 + ) 2 SO 4 2−、融点211℃がある。
一部の栄養補助食品のラベルに成分として記載されている「メチルホルデニン HCl」は、この物質のほぼすべての大量供給業者が「メチルホルデニン HCl」の「説明」としてホルデニン塩酸塩（または単にホルデニン）に使用しているものと一致することから、おそらく単にホルデニン塩酸塩である。[17] 化学命名法の規則に従って解釈すると、「メチルホルデニン HCl」という名前には、5 つの位置異性体化合物が対応する。α-メチルホルデニン、β-メチルホルデニン、2-メチルホルデニン、3-メチルホルデニン、および 4-O-メチルホルデニンで、それぞれ HCl 塩の形態である。N-メチルホルデニンは天然物質のカンディシンとしてよく知られているが、プロトン化できない第 4 級アンモニウム塩であるため、塩酸塩を形成できない ため、可能性から除外される。
合成
ホルデニンの最初の合成はバーガーによるものである。まず、2-フェニルエチルアルコールをPCl 5を用いて2-フェニルエチルクロリドに変換した。このクロリドをジメチルアミンと反応させてN,N-ジメチルフェニルエチルアミンを形成し、これをHNO 3を用いてニトロ化した。N,N-ジメチル-4-ニトロフェネチルアミンをSn/HClでN,N-ジメチル-4-アミノフェネチルアミンに還元した。このアミンを最終的にNaNO 2 /H 2 SO 4 /H 2 Oを用いたジアゾ化/加水分解によってホルデニンに変換した。[18]
チャンと同僚らは、より効率的な合成経路を記述し、以前の合成への参照も提供した。この合成は、p-メトキシフェニルエチルアルコールから始まり、同時にO-脱メチル化され、HIで加熱することでヨウ化物に変換された。得られたp-ヒドロキシフェニルエチルヨウ化物は、ジメチルアミンで加熱してホルデニンを生成した。[19]
放射性標識ホルデニンは、2-[ 14C ]-チラミンと40%ホルムアルデヒドの混合物を10%パラジウム担持炭触媒の存在下で水素化することによって製造された。ホルデニン中の標識Cは、Nに対してβ位にあるCである。[20]
Nのα位に14Cで標識したホルデニンも調製されている。[ 21 ]
薬理学
ホルデニンに関する最初の薬理学的研究はヘフターの研究であり、彼はホルデニンを初めて単離した人物でもある。硫酸塩（「化学」を参照）を使用して、ヘフターは 2.8 kg の猫に 0.3 g の皮下投与（約 107 mg/kg）したが、激しい嘔吐以外には影響は見られず、猫は 45 分以内に通常の行動に戻った。彼はまた、経口投与で 100 mg を摂取したが、目に見える影響は見られなかった。しかし、このアルカロイドはカエルの神経系を麻痺させることが観察された。[1]
カミュは、ルジェール（「発生」を参照）の硫酸ホルデニンを用いて、犬、ウサギ、モルモット、ラット（「毒物学」を参照）の最小致死量を決定した。非経口投与後の毒性の関連症状は、興奮、嘔吐、呼吸困難、けいれん、麻痺であり、呼吸停止の結果、死亡が起こった。[22]その後の論文で、カミュは、犬やウサギに数百 mg の硫酸ホルデニンを静脈内（IV）投与すると、血圧が上昇し、心臓のリズムと収縮力が変化すると報告し、この薬は経口では有効ではないことも指摘した。[23]
ホルデニンの心臓血管系およびその他の作用については、1937年にライチェルによって詳細に検討された。[24]
フランクと同僚らは、より現代的な研究を行い、馬にホルデニン 2 mg/kg を静脈内投与したところ、呼吸困難が著しく、呼吸数が 250% 増加し、心拍数が 2 倍になり、基礎体温や行動に変化なく発汗が起こったと報告した。すべての影響は 30 分以内に消失した。同じ量のホルデニンを経口投与しても、非経口投与後に見られる影響は見られなかった。[25]
1995 年の研究で、ハプケとストラスマンは、犬とラットにおいて、ホルデニンが心臓に正の変力作用（収縮力の増強）をもたらし、収縮期血圧と拡張期血圧を上昇させ、末梢血流量を増加させたと報告した。腸の動きは抑制された。単離組織に対する追加実験により、研究者らは、ホルデニンは間接的に作用するアドレナリン剤であり、蓄積されたノルエピネフリン（NE）を放出することで薬理効果を発揮するという結論に至った。 [26]
ホルデニンはラット肝臓由来のMAO-Bの選択的基質であり、Km = 479μM、Vmax = 128nM/mgタンパク質/hであることがわかった。ラット腸上皮由来のMAO-Aによって脱アミノ化されなかった。[27]
チラミンとは対照的に、ホルデニンはラットの単離精管の収縮を引き起こさなかったが、25μMの濃度の薬剤は最大用量未満のNEに対する反応を増強し、チラミンに対する反応を阻害した。しかし、グアネチジンを慢性的に投与されたラットから採取した単離精管のNEに対する反応はホルデニンの影響を受けなかった。研究者らは、ホルデニンがラット精管におけるNE再取り込みの阻害剤として作用すると結論付けた。[27]
ホルデニンはラットにおいてガストリン放出の強力な刺激剤であることがわかっており、 N-メチルチラミンと本質的に同等の効力があります。ホルデニン83nM/kg（遊離塩基の約14mg/kgに相当）はガストリン放出を約60%増強します。[28]
HEK 293細胞で発現したラットのトレースアミン受容体（rTAR1）に対する多数の化合物の効果を調べた研究では、 1μMの濃度のホルデニンは、rTAR1を介してcAMP産生を刺激する点で、同じ濃度のβ-フェネチルアミンとほぼ同じ効力を示した。この受容体調製物中のチラミンの効力は、ホルデニンの効力よりもわずかに高かった。[29]
毒物学
マウスの腹腔内（IP）投与によるLD50 ：299 mg/kg。 [30]文献に記載されているその他のLD50値は、>100 mg/kg（マウス、IP） [31] 、 HCl塩として：113.5 mg/kg（マウス、投与経路不明）[32]、最小致死量（硫酸塩として）：300 mg/kg（イヌ、IV）、2000 mg/kg（イヌ、経口）、250 mg/kg（ウサギ、IV）、300 mg/kg（モルモット、IV）、2000 mg/kg（モルモット、皮下）、約1000 mg/kg（ラット、皮下）[22]
オーストラリアの研究者らは、牧草Phalaris aquaticaを餌とする家畜に定期的に見られる運動障害 (「よろめき」) と急速に致死的な心臓中毒 (「突然死」) を引き起こす原因となる毒素を特定することを目的とした実験から、羊に「よろめき」の症状を引き起こすホルデニンの最低投与量は、静脈内投与で 20 mg/kg、経口投与で 800 mg/kg であると判定した。しかし、「突然死」の心臓症状はホルデニンでは証明できなかった。[33]
ホルデニンはニトロソ化剤（亜硝酸イオン、NO 2 −など）と反応して発がん性物質である N-ニトロソジメチルアミン（NDMA）を形成する能力があり、かつてビールに含まれていた大量のNDMAの前駆体である可能性があるとして調査されましたが、[10]最終的には、麦芽中に存在するホルデニンのレベルは、観察されたNDMAのレベルを説明するには低すぎることが判明しました。[34]
薬物動態
ホルデニンの薬物動態は馬で研究されている。薬剤を静脈内投与した後、α相T 1/2は約3分、β相T 1/2は約35分であることがわかった。[25]
昆虫との関わり
ホルデニンはバッタ（ Melanoplus bivittatus）[35]やHeliothis virescensおよびHeliothis subflexaの幼虫に対する摂食阻害剤として作用することが分かっています。摂食期間を対照群の50%に短縮するホルデニンの推定濃度は、 H. virescensでは0.4M 、 H. subflexaでは0.08Mでした。[36]
植物の相互作用
ホルデニンには植物の成長を阻害する性質があります。LiuとLovettは、濃度50ppmでシロガラシ（Sinapis alba）の苗の根長が約7％減少したと報告しています。同量のグラミンと混合すると、この阻害効果が著しく高まりました。[37]
参照
注記
- ^ 発芽していない大麦のホルデニン含有量はごくわずかですが、発芽（「麦芽化」プロセスの最初の部分）が進むにつれて増加します。[10]
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