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心臓配糖体は、細胞内のナトリウム-カリウムATPaseポンプを阻害することで心臓の出力力を高め、収縮速度を低下させる有機化合物のクラスです。[ 1 ]心臓配糖体の有益な医療用途には、うっ血性心不全や不整脈の治療が含まれますが、その相対的な毒性のため、広く使用されていません。[ 2 ]ジギタリス属（ジギタリス）やアスクレピアス属（トウワタ）などのいくつかの植物属の防御毒として最も一般的に見られるこれらの化合物は、心臓細胞機能に関して多様な生化学的効果を持ち、癌治療への使用も提案されています。[ 3 ]
心臓配糖体の一般的な構造は、糖（配糖体）とR基に結合したステロイド分子から構成されます。 [ 4 ]ステロイド核は4つの融合環からなり、メチル基、ヒドロキシル基、アルデヒド基などの他の官能基が結合して、分子全体の生物活性に影響を与えることができます。[ 4 ]心臓配糖体は、ステロイドの両端に結合している基も異なります。具体的には、ステロイドの糖末端に結合している異なる糖基は、分子の溶解度と反応速度を変化させることができますが、 R基末端のラクトン部分は構造的な機能のみを果たします。[ 5 ]
特に、分子の R 末端に結合した環の構造により、カルデノリドまたはブファジエノリドに分類できます。カルデノリドは、ラクトン末端に単一の二重結合を持つ 5 員環である「エノリド」が存在するため、ブファジエノリドとは異なります。一方、ブファジエノリドは、ラクトン末端に 2 つの二重結合を持つ 6 員環である「ジエノリド」を含んでいます。[ 5 ]両グループの化合物は心臓の心拍出量に影響を与えるために使用できますが、カルデノリドは、主にそれらが由来する植物が広く入手可能であるため、医薬品としてより一般的に使用されています。
心臓配糖体は、以下のリストのように、由来する植物に基づいてより具体的に分類することができます。たとえば、カルデノリドは主にジギタリス・プルプレアとジギタリス・ラナタという植物から得られており、ブファジエノリドはオオヒキガエルRhinella marina (以前はBufo marinusとして知られていた)の毒から得られており、その名前の「bufo」の部分はそこから来ています。[ 6 ]
以下は、心臓配糖体が由来する生物の一覧です。
心臓配糖体は心筋細胞のナトリウム-カリウムATPaseポンプに作用してその機能を変化させる。[ 1 ]通常、これらのナトリウム-カリウムポンプはカリウムイオンを細胞内に、ナトリウムイオンを細胞外に輸送する。しかし、心臓配糖体はこのポンプをE2-P遷移状態に安定化させることで阻害し、ナトリウムが排出されなくなるため、細胞内ナトリウム濃度が上昇する。カリウムイオンの移動に関しては、心臓配糖体とカリウムの両方がATPaseポンプへの結合を競合するため、細胞外カリウム濃度の変化は薬効の変化につながる可能性がある。[ 11 ]しかしながら、投与量を注意深く制御することで、このような副作用は回避できる。メカニズムをさらに続けると、細胞内ナトリウム濃度の上昇は、カルシウムイオンを細胞外に、ナトリウムイオンを細胞内に3Na + /Ca2 +の比率で輸送する役割を担う2番目の膜イオン交換体NCXの機能を阻害する。そのため、カルシウムイオンも細胞外に排出されず、細胞内に蓄積され始める。[ 12 ] [ 13 ]
カルシウム恒常性の障害と細胞質カルシウム濃度の増加により、 SERCA2トランスポーターを介して筋小胞体（SR）へのカルシウム取り込みが増加します。SR内のカルシウム貯蔵量の増加により、刺激に対するカルシウム放出量が増加し、心筋細胞はクロスブリッジサイクルによってより速く強力な収縮を達成できます。[ 1 ]房室結節の不応期が延長するため、心臓配糖体は心拍数を低下させる働きもします。例えば、ジゴキシンの摂取は血圧に大きな変化を与えることなく心拍出量を増加させ、心拍数を低下させます。この性質により、ジゴキシンは心臓不整脈の治療薬として広く使用されています。[ 1 ]
心臓配糖体は老化細胞除去剤として同定されており、細胞膜の変化によりATPase阻害作用に対してより感受性の高い老化細胞を選択的に除去することができる。 [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]
心臓配糖体は、心拍数を減少させながら心筋収縮力を増加させる効果があるため、長年にわたりうっ血性心不全や不整脈の主要な治療薬として用いられてきました。心不全は、血液量または収縮力の低下により、体を支えるのに十分な血液を送り出すことができない状態を特徴とします。[ 17 ]したがって、この状態の治療は、血圧を下げて心臓が血液を送り出すのに必要な力をそれほど必要としなくて済むようにするか、心臓の収縮力を直接増加させて心臓がより高い血圧を克服できるようにすることに重点が置かれています。一般的に使用されているジゴキシンやジギトキシンなどの心臓配糖体は、陽性変力作用により後者に対処します。一方、不整脈は、心拍数が速くなったり遅くなったり（頻脈）するなど、心拍数の変化です。この症状に対する薬物療法は、主に心臓配糖体のように心拍数を遅くすることで頻脈や心房細動を抑制する働きをする。 [ 11 ]
しかしながら、毒性や投与量の問題から、心臓配糖体はACE阻害薬やベータ遮断薬などの合成薬に置き換えられ、これらの疾患の主要な治療法としてはもはや使用されていません。ただし、疾患の重症度によっては、他の治療法と併用して使用される場合もあります。[ 11 ]
古代から、人間は心臓配糖体を含む植物とその粗抽出物を、矢のコーティング、殺人や自殺の補助、ネズミ駆除剤、心臓強壮剤、利尿剤、催吐剤として使用してきたが、これは主にこれらの化合物の毒性によるものである。[ 6 ]このように、心臓配糖体は薬効のために使用されてきたが、その毒性も認識されなければならない。例えば、2008年に米国の毒物センターは、ジゴキシン中毒の症例を2,632件、ジゴキシン関連の死亡例を17件報告した。[ 18 ]心臓配糖体は心血管系、神経系、消化器系に影響を与えるため、これら3つのシステムを使用して毒性の影響を判断することができる。これらの化合物が心血管系に及ぼす影響は、変力作用と変時作用によって心臓の機能に直接影響を与える可能性があるため、懸念すべき理由となる。強心作用に関して言えば、強心配糖体の過剰投与は、心筋細胞のSRからカルシウムがさらに放出されるため、より強い心収縮を引き起こします。毒性は心臓の変時作用にも変化をもたらし、様々な種類の不整脈や致命的な心室頻拍を引き起こします。これらの不整脈は、心筋細胞へのナトリウム流入と静止膜電位閾値の低下によるものです。各強心配糖体に特有の狭い投与量範囲を超えて摂取すると、これらの化合物は急速に危険になる可能性があります。要するに、これらは膜電位を調節する基本的なプロセスを妨害します。これらは、容易に到達できる用量で心臓、脳、および腸に毒性があります。心臓では、最も一般的な悪影響は心室性期外収縮です。[ 6 ] [ 19 ]
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