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| 名前 | |
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| IUPAC名
N-[3-[(3-アミノ-3-オキソプロパ-1-エン-2-イル)アミノ]-3-オキソプロパ-1-エン-2-イル]-2-[(1R,8S,11Z,18S,25S,26R,53S,59S)-37-ブタン-2-イル-18-[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシブタン-2-イル]-11-エチリデン-59-ヒドロキシ-8-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-31-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-26,40,46-トリメチル-43-メチリデン-6,9,16,23,28,38,4 1,44,47-ノナオキソ-27-オキサ-3,13,20,56-テトラチア-7,10,17,24,36,39,42,45,48,52,58,61,62,63,64-ペンタデカザノナシクロ[23.23.9.329,35.12,5.112,15.119,22.154,57.01,53.032,60]テトラヘキサコンタ-2(64),4,12(63),19(62),21,29(61),30,32(60),33,51,54,57-ドデカエン-51-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
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| その他の名前
アラニンアミド、ブリヤマイシン、チアクチン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.014.304 |
| EC番号 |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ７２Ｈ８５Ｎ１９Ｏ１８Ｓ５ | |
| モル質量 | 1664.83 グラム/モル |
| 外観 | 白色から淡白色の粉末 |
| 融点 | 246～256 °C (475～493 °F; 519～529 K) |
| 不溶性 | |
| 他の溶媒への 溶解性 | CHCl 3、CH 2 Cl 2、ジオキサン、ピリジン、氷酢酸、DMFに可溶。低級アルコール、非極性有機溶媒、希薄水性酸または塩基にはほとんど溶けない。メタノール酸または塩基で溶解するが、分解する。[2] |
| 危険 | |
| GHSラベル: | |
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| 警告 | |
| H302 | |
| P264、P270、P301+P312、P330、P501 | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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チオストレプトンは、Streptomyces azureusやStreptomyces laurentiiなどのいくつかの放線菌株に由来する、チオペプチドクラスの天然環状オリゴペプチド 抗生物質です。チオストレプトンは、リボソーム合成され、翻訳後修飾されたペプチド(RiPP) クラス の天然産物です。
歴史
チオストレプトンは1955年にその抗菌作用を説明したドノヴィックらによって発見されました。[3] ドロシー・クロウフット・ホジキンは1970年にチオストレプトンの構造を解明しました。[4] 1978年初頭、バイクロフトとゴウランド[5]は チオストレプトンの生合成を提唱しましたが、2009年まで不明でした。チオペプチド生合成に関するいくつかの研究[6] [7] [8] [9]が2009年に同時発表され、そのうち2つ（リャオらとケリーら）にはチオストレプトンの同様の生合成が含まれていました。チオストレプトンはチオストレプトン生合成遺伝子（tsr遺伝子）からリボソーム合成され、翻訳後修飾が必要です。[要出典]
チオストレプトンの全合成は2004年にKC Nicolaouらによって完了した。[10] [11]
アプリケーション
チオストレプトンは、獣医学において、グラム陰性菌による乳房炎や皮膚疾患の治療に使用されている。主に、ネオマイシン、ナイスタチン、チオストレプトン、局所ステロイドを含む複合軟膏に使用されている。また、グラム陽性菌に対しても有効である。注目すべきは、人間用の軟膏には、ネオマイシン、ナイスタチン、局所ステロイドは含まれているが、チオストレプトンは含まれていないことである。[引用が必要]
チオストレプトンは、転写因子フォークヘッドボックスM1（FOXM1）を標的として乳がん細胞に対して活性を示すことが（2008年に）報告され、[12] 2011年にも報告されました。 [13]また、試験管内条件下 で乳がん細胞における獲得シスプラチン耐性を回避することも示されています。[14]
チオストレプトンは分子生物学において、ヌクレオチド代謝に関与する遺伝子の正の選択と負の選択の両方のための試薬として使用されます。[引用が必要]
チオストレプトンは異常な破骨細胞前駆細胞を阻害できるため、動物モデルでは骨粗鬆症の治療にも効果があることが示されています。[15]
抗生物質チオストレプトンはインスリン抵抗性反転剤として同定された。その後の体外インスリン抵抗性マウスの筋肉とパルミチン酸誘導インスリン抵抗性筋管での検証では、チオストレプトンによるミトコンドリアの酸化的リン酸化の減衰による解糖系のアップレギュレーションを介して、強力なインスリン作用の回復が実証された。[16]
チオストレプトンによる厳密な反応への影響
チオストレプトンは、大リボソームサブユニットのL11タンパク質に結合する。このタンパク質の変異は、この代謝物に対する耐性を付与する。[17] L11タンパク質は、RelAタンパク質の調節にも不可欠であり[18]、細胞アラーモン(p)ppGppの合成を活性化し、それが今度はストレプトマイセス属に属する株におけるストレプトマイセス応答を阻害する。 [ 19]同様のメカニズムが淋菌で観察されており、チオストレプトンは(p)ppGppの合成を減らし、持続の活性化を阻害する。[20]持続は、細菌の亜集団が代謝的に不活性になることを可能にすることによって、細菌が抗生物質治療やその他のストレス要因から生き延びることを可能にするメカニズムである。
生合成
生合成遺伝子クラスターには合計 21 個の遺伝子 (tsrA ～ tsrU) があります。チオストレプトンの前駆体には、41 アミノ酸のリーダー ペプチド (LP) と 17 アミノ酸の構造ペプチド (IASASCTTCICTCSCSS) を含むペプチド鎖に 58 個のアミノ酸が含まれています。前駆体が合成されると、シクロデヒドラターゼ tsrO とデヒドロゲナーゼ tsrM が、ペプチド鎖のすべてのシステイン残基からチアゾールまたはチアゾリンの形成を触媒します。チアゾール/チアゾリンの形成後、デヒドラターゼ tsrJ、K、および S がすべてのセリン残基をデヒドロアラニンに変換します。中心のデヒドロピペリジン（S5、C13、およびS14）のヘテロディールスアルダー環化は、1978年にBycroftによって示唆され、2005年にNicolaouらによってこのコア構造の化学合成に採用されました。デヒドロピペリジン形成の代替メカニズムも、2009年にKellyらによって示唆されました。それでも、実験的証拠に基づくと、tsrNとLがヘテロディールスアルダー環化に関与することが示唆されています。キナルジン酸部分は、トリプトファンから9つの遺伝子tsrFAEBDUPQIによって合成され、その後キナルジン酸マクロサイクルの閉鎖につながることが示唆されています。最後に、tsrRは、チオストレプトンを生成するためのIle残基の酸化の候補として機能します。[引用が必要]
デヒドロピペリジンコアの形成の代替メカニズム
全合成
2005年、ニコラウらはチオストレプトンの全合成を発表しました。最初に、彼らはチオストレプトン（1）の重要な構成要素であるデヒドロピペリジンコア（2）、チアゾリンマクロサイクル（3）、ビスデヒドロアラニンテール（4）、キナルジン酸マクロサイクル（5）を構築しました。次に、合成スキームに示すように、構成要素を順番に組み立てました（化合物番号は参考文献から）。
ビルディングブロック
合成スキーム
参考文献
- ^ Merck Index、第11版、9295。
- ^ Fermentekのチオストレプトン製品ページ
- ^ Donovick R, Pagano JF, Stout HA, Weinstein MJ (1955). 「チオストレプトン、新しい抗生物質。I. インビトロ研究」。Antibiot Annu . 3 : 554–9. PMID 13355325。
- ^ Anderson B, Crowfoot Hodgkin D, Viswamitra MA (1970). 「チオストレプトンの構造」. Nature . 225 (5229): 223–235. Bibcode :1970Natur.225..233A. doi :10.1038/225233a0. PMID 5409975. S2CID 40344493.
- ^ Bycroft, Barrie W.; Gowland, Maxim S. (1978). 「高度に修飾されたペプチド抗生物質ミクロコクシンP1およびP2の構造」Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (6): 256. doi :10.1039/c39780000256. ISSN 0022-4936.
- ^ Wieland Brown LC, Acker MG, Clardy J, Walsh CT, Fischbach MA (2009). 「13 個の翻訳後修飾により 14 残基ペプチドが抗生物質チオシリンに変換される」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 106 (8): 2549–53. Bibcode :2009PNAS..106.2549W. doi : 10.1073/pnas.0900008106 . PMC 2650375 . PMID 19196969.
- ^ Morris RP、Leeds JA、Naegeli HU、Oberer L、Memmert K、Weber E、LaMarche MJ、Parker CN、Burrer N、Esterow S、Hein AE、Schmitt EK、Krastel P (2009)。「伸長因子Tuを標的とするリボソーム合成チオペプチド抗生物質」。J . Am. Chem. Soc . 131 (16): 5946–55. doi :10.1021/ja900488a. PMID 19338336。
- ^ Liao R, Duan L, Lei C, Pan H, Ding Y, Zhang Q, Chen D, Shen B, Yu Y, Liu W (2009). 「リボソーム合成された前駆体ペプチドと保存された翻訳後修飾を特徴とするチオペプチド生合成」. Chem. Biol . 16 (2): 141–7. doi :10.1016/j.chembiol.2009.01.007. PMC 2676563. PMID 19246004 .
- ^ Kelly WL、Pan L、Li C (2009)。「チオストレプトン生合成：新しいバクテリオシンファミリーのプロトタイプ」。J . Am. Chem. Soc . 131 (12): 4327–34. doi :10.1021/ja807890a. PMID 19265401。
- ^ Nicolaou, KC; Zak, Mark; Safina, Brian S.; Estrada, Anthony A.; Lee, Sang Hyup; Nevalainen, Marta (2005). 「チオストレプトンの全合成。主要構成要素の組み立てと合成の完了」。アメリカ化学会誌。127 (31): 11176–11183. doi :10.1021/ja052934z. ISSN 0002-7863. PMID 16076225.
- ^ Nicolaou KC、Safina BS、Zak M、Lee SH、Nevalainen M、Bella M、Estrada AA、Funke C、Zécri FJ、Bulat S (2005)。「チオストレプトンの全合成。主要構成要素の逆合成分析および構築」。J . Am. Chem. Soc . 127 (31): 11159–75. doi :10.1021/ja0529337. PMID 16076224。
- ^ Kwok JM、Myatt SS、Marson CM、Coombes RC、Constantinidou D、Lam EW (2008 年 7 月)。「チオストレプトンはフォークヘッド ボックス M1 発現の阻害により乳がん細胞を選択的に標的とする」。Mol . Cancer Ther . 7 (7): 2022–32. doi :10.1158/1535-7163.MCT-08-0188. PMID 18645012. S2CID 33941442.
- ^ http://www.news-medical.net/news/20110822/Scientists-reveal-how-thiostrepton-blocks-FOXM1-protein-prevents-breast-cancer-development.aspx 科学者らがチオストレプトンが FOXM1 タンパク質を阻害し、乳がんの発症を防ぐ仕組みを解明。2011
- ^ Kwok JM; Peck B; Monteiro LJ; Schwenen HD; Millour J; Coombes RC; Myatt SS; Lam EW. (2010 年 1 月). 「FOXM1 は乳がん細胞にシスプラチン耐性をもたらす」. Molecular Cancer Research . 8 (1): 24–34. doi :10.1158/ 1541-7786.MCR -09-0432. PMC 2809047. PMID 20068070.
- ^ 石井優（2023年2月）。骨粗しょう症の原因は？ 医療の最前線。NHKテレビ。
- ^ Masson, SW, Madsen, S., Cooke, KC, Potter, M., Vegas, AD, Carroll, L., ... & James, DE (2023). 遺伝的多様性を活用し、マウスの骨格筋インスリン抵抗性を逆転させる小分子を特定する。Elife, 12, RP86961 https://doi.org/10.7554/eLife.86961; bioRxiv doi :10.1101/2023.03.01.530673 この記事には、CC BY 4.0 ライセンスの下で利用可能なこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ Porse, Bo T; Leviev, Ilia; Mankin, Alexander S; Garrett, Roger A (1998 年 2 月)。「抗生物質チオストレプトンはリボソーム GTPase 中心のタンパク質 L11 内の機能的遷移を阻害する」。Journal of Molecular Biology。276 ( 2): 391–404。doi :10.1006/jmbi.1997.1541。PMID 9512711 。
- ^ Yang, Xiaoming; Ishiguro, Edward E. (2001-11-15). 「大腸菌のRelAタンパク質の調節におけるリボソームタンパク質L11のN末端の関与」。Journal of Bacteriology . 183 (22): 6532–6537. doi :10.1128/JB.183.22.6532-6537.2001. ISSN 0021-9193 . PMC 95482. PMID 11673421.
- ^ Ochi, K.; Zhang, D.; Kawamoto, S.; Hesketh, A. (1997年11月). 「Streptomyces coelicolor A3(2) のリボソーム L11 および S12 タンパク質遺伝子 (rplK および rpsL) の分子および機能解析」. Molecular and General Genetics MGG . 256 (5): 488–498. doi :10.1007/PL00008614. ISSN 0026-8925. PMID 9413432.
- ^ Talà, Adelfia; Calcagnile, Matteo; Resta, Silvia Caterina; Pennetta, Antonio; De Benedetto, Giuseppe Egidio; Alifano, Pietro (2023-02-23). 「チオストレプトン、淋菌の抗生物質耐性と毒性決定因子の発現に対抗する厳しい反応を阻害する再活性化薬」 。Frontiers in Microbiology。14。doi：10.3389 / fmicb.2023.1104454。ISSN 1664-302X。PMC 9998046。PMID 36910221。