二次代謝物

二次代謝産物は、特殊代謝産物、二次生成物、天然生成物とも呼ばれ、細菌、古細菌、真菌、動物、植物などのあらゆる生命体によって生成される有機化合物であり、生物の正常な成長、発達、生殖には直接関与しません。代わりに、それらは通常、生態学的相互作用を媒介し、生物の生存率や繁殖力を高めることで選択的利点を生み出す可能性があります。特定の二次代謝産物は、系統群内の狭い範囲の種に限定されることがよくあります。二次代謝産物は、草食動物に対する植物の防御やその他の種間防御において重要な役割を果たすことがよくあります。人間は二次代謝産物を医薬品、香料、色素、娯楽用薬物として使用しています。^[2]

二次代謝産物という用語は、1910年にノーベル医学・生理学賞を受賞したアルブレヒト・コッセルによって初めて造られました。 ^[3] 30年後、ポーランドの植物学者フリードリヒ・チャペックは、二次代謝産物を窒素代謝の最終生成物として説明しました。^[4]

二次代謝産物は一般に、競争や捕食などの拮抗的な相互作用、および受粉や資源相利共生などの相利共生的な相互作用を媒介します。通常、二次代謝産物は特定の系統、さらには種に限定されていますが^{[5]、種または属全体の経路の}水平伝播が細菌（そしておそらく真菌）の進化において重要な役割を果たしているというかなりの証拠があります。 ^[6]研究では、二次代謝が異なる種にさまざまな方法で影響を与えることも示されています。同じ森林で、4つの異なる種の樹上性有袋類葉食動物が、ユーカリの二次代謝産物に対して異なる反応を示しました。^{[7]これは、異なるタイプの二次代謝産物が、2つの}草食動物の生態学的ニッチを分割できることを示しています。^[7]さらに、特定の種は二次代謝産物に抵抗するように進化し、二次代謝産物を自らの利益のために使用することさえあります。例えば、オオカバマダラは有毒な強心配糖体が存在するにもかかわらず、トウワタ（アスクレピアス）を食べられるように進化しました。^[8]オオカバマダラは毒素に耐性があるだけでなく、毒素を積極的に隔離することで実際に利益を得ることができ、それが捕食者の抑止につながります。^[8]

植物は多様な有機化合物を生産・合成することができ、一次代謝物と二次代謝物の2つの主要なグループに分けられます。^[9]二次代謝物は、生産植物の成長や生命に必須ではなく、むしろ植物とその環境との相互作用に必要であり、ストレスに反応して生成される代謝中間体または生成物です。それらの抗生物質、抗真菌、抗ウイルス特性は、植物を病原体から保護します。フェニルプロパノイドなどの一部の二次代謝物は、植物を紫外線による損傷から保護します。^[10]植物二次代謝物のヒトに対する生物学的影響は、古代から知られています。アルテミシニンを含むハーブのヨモギは、 2000年以上前に中国の伝統医学で広く使用されてきました。 ^{[11]植物二次代謝物は化学構造によって分類され、}テルペン、フェニルプロパノイド（フェノール）、ポリケチド、アルカロイドの4つの主要なクラスに分けられます。^[12]

テルペンは、イソプレン単位で構成される天然物質の大きなクラスを構成します。テルペンは炭化水素のみで、テルペノイドは酸素化された炭化水素です。テルペンの一般的な分子式は (C ₅ H ₈ ) _{n の倍数で、}ここで「n」は結合したイソプレン単位の数です。したがって、テルペンはイソプレノイド化合物とも呼ばれます。分類は、その構造中に存在するイソプレン単位の数に基づいています。一部のテルペノイド (多くのステロール) は一次代謝物です。二次代謝物として発生した可能性のある一部のテルペノイドは、その後、ジベレリン、ブラシノステロイド、ストリゴラクトンなどの植物ホルモンとして利用されました。

ヘミテルペンオリゴマー化から構築されたテルペノイドの例は次のとおりです。

• Azadirachtin、Azadirachta indicaに存在する(ニームの木)
• アルテミシニンは、ヨモギ（中国ヨモギ）に含まれる。
• テトラヒドロカンナビノール、大麻に含まれる
• サポニン、グリコシル化トリテルペン、例えば、キノア、キノアなどに含まれる。

フェノール類は、1 つ以上のヒドロキシル基を持つ芳香環構造の存在を特徴とする化合物です。フェノール類は、フェノール酸などの単純な分子からタンニンなどの高度に重合した物質まで、植物の最も豊富な二次代謝産物です。フェノール類のクラスは、その基本骨格に基づいて特徴付けられています。

植物フェノールの例は次のとおりです。

• レスベラトロールは、ブドウなどから生成されるC ₁₄ スチルベノイドです。

アルカロイドは、窒素を含む塩基性化合物の多様なグループです。通常、アルカロイドは植物由来で、1 つ以上の窒素原子を含みます。化学的には非常に不均質です。化学構造に基づいて、アルカロイドは 2 つの大きなカテゴリに分類できます。

• 非複素環式または非定型アルカロイド、例えばホルデニンまたはN-メチルチラミン、コルヒチン、タキソール
• 複素環式アルカロイドまたは典型的なアルカロイド、例えばキニーネ、カフェイン、ニコチン

植物によって生成されるアルカロイドの例は次のとおりです。

• ヒヨスチアミン、チョウセンアサガオに含まれる
• アトロピンはベラドンナ（毒ナス科）に含まれる。
• コカインはコカ植物に含まれる。
• スコポラミンはナス科植物に含まれる。
• コデインとモルヒネはケシに含まれる。
• ビンクリスチンとビンブラスチンは、ニチニチソウ（ニチニチソウ）に含まれる有糸分裂阻害剤である。

多くのアルカロイドは神経伝達物質受容体に結合して動物の中枢神経系に影響を及ぼします。

グルコシノレートは硫黄原子と窒素 原子の両方を含む二次代謝産物であり、グルコース、アミノ酸、硫酸塩から生成されます。

植物中のグルコシノレートの一例としては、ブロッコリー( Brassica oleracea var. italica ) に含まれるグルコラファニンがあります。

現代医学で使用されている多くの薬は植物の二次代謝産物から作られています。

最もよく知られている2つのテルペノイドは、アルテミシニンとパクリタキセルです。アルテミシニンは伝統的な中国医学で広く使用されていましたが、後に中国の科学者である屠呦呦によって強力な抗マラリア薬として再発見されました。彼女は後に2015年にこの発見によりノーベル賞を受賞しました。現在、マラリア原虫である熱帯熱マラリア原虫はアルテミシニン単独に対して耐性を持つようになり、世界保健機関は治療を成功させるために他の抗マラリア薬との併用を推奨しています。タキソールに含まれる有効成分であるパクリタキセルは、卵巣がん、乳がん、肺がん、カポジ肉腫、子宮頸がん、膵臓がんなど、多くの種類のがんの治療に使用される化学療法薬です。^{[15]タキソールは1973年に針葉樹である}太平洋イチイ の樹皮から初めて単離されました。^[16]

モルヒネとコデインはどちらもアルカロイドの一種で、ケシから抽出される。モルヒネは1804年にドイツの薬剤師フリードリヒ・セルテュルナーによって発見された。ケシから抽出された最初の活性アルカロイドだった。強い鎮痛作用でよく知られているが、息切れの治療やヘロインなどのより強い麻薬への依存の治療にも使われている。^{[17] [18]}モルヒネは人間に良い影響を与えるが、依存症、ホルモンの不均衡、便秘など、非常に強い副作用もある。^{[18] [19]}モルヒネは中毒性が高いため、世界中で厳しく規制されている物質で、非常に重篤な場合にのみ使用され、社会的偏見のため世界平均に比べて使用率が低い国もある。^[20]

コデインもケシから抽出されるアルカロイドで、世界保健機関によると、世界で最も広く使用されている薬物と考えられています。コデインは、カフェインと広く使用されている赤色染料アリザリンの発見でも知られるフランスの化学者ピエール・ジャン・ロビケによって1832年に初めて単離されました。^[22]コデインは主に軽度の痛みや咳の緩和に使用されますが^{[23] 、}下痢や過敏性腸症候群の一部の治療に使用される場合もあります。^[23]コデインは経口摂取されるモルヒネと比較して0.1～0.15の強度であるため^{[24]、はるかに安全に使用できます。コデインはケシから抽出できますが、植物中の純粋なコデインの量が少ないため、このプロセスは経済的に実行可能ではありません。より豊富なモルヒネを}メチル化する化学プロセスが主な製造方法です。^[25]

アトロピンは、ナス科の植物であるベラドンナから初めて発見されたアルカロイドです。アトロピンが初めて単離されたのは19世紀ですが、医療用途は少なくとも紀元前4世紀にまで遡り、傷、痛風、不眠症の治療に使用されていました。現在、アトロピンは徐脈の治療や有機リン中毒の解毒剤として静脈内投与されています。アトロピンを過剰摂取するとアトロピン中毒を引き起こし、視界のぼやけ、吐き気、発汗不足、口渇、頻脈などの副作用が生じることがあります。^[26]

レスベラトロールはフラボノイド類のフェノール化合物です。ブドウ、ブルーベリー、ラズベリー、ピーナッツに豊富に含まれています。寿命を延ばし、がんや心臓病のリスクを減らすための栄養補助食品としてよく摂取されていますが、その有効性を裏付ける強力な証拠はありません。^{[27] [28]}それにもかかわらず、フラボノイドは一般的に人間に有益な効果があると考えられています。^[29]いくつかの研究では、フラボノイドが直接的な抗生物質活性を持つことが示されています。^[30]多くのin vitro研究と限られたin vivo研究では、ケルセチンなどのフラボノイドが抗生物質と相乗効果を発揮し、細菌負荷を抑制できることが示されています。^[31]

ジゴキシンは、 1785年にウィリアム・ウィザリングがジギタリス（Digitalis）植物から初めて抽出した強心配糖体です。通常は心房細動、心房粗動、心不全などの心臓疾患の治療に使用されます。^{[32]しかし、ジゴキシンには}吐き気、徐脈、下痢、さらには生命を脅かす不整脈などの副作用があります。

真菌の二次代謝産物の主な3つのクラスは、ポリケチド、非リボソームペプチド、テルペンです。真菌の二次代謝産物は成長に必須ではありませんが、生態学的ニッチ内で真菌が生き残るために重要な役割を果たしています。^[33]最もよく知られている真菌の二次代謝産物は、1928年にアレクサンダー・フレミングによって発見されたペニシリンです。その後1945年に、フレミングは、エルンスト・チェインとハワード・フローリーとともに、第二次世界大戦での死者数を10万人以上減らすのに極めて重要な役割を果たしたペニシリンの発見によりノーベル賞を受賞しました。 ^[34]

その他の真菌二次代謝産物の例は以下のとおりです。

• ロバスタチンは、例えばヒラタケ（Pleurotus ostreatus）由来のポリケチドです。
• アフラトキシン B1 は、Aspergillus flavus由来のポリケチドです。
• シクロスポリン、 Tolypocladium inflatum由来の非リボソーム環状 ペプチド。

ロバスタチンは、コレステロール値を下げる二次代謝物としてFDAに初めて承認された。ロバスタチンは、ヒラタケ^{[35] 、} 紅麹^[36]、プーアル酒^[37]に低濃度で天然に存在する。ロバスタチンの作用機序は、HMG-CoA還元酵素と、HMG-CoAをメバロン酸に変換する律速酵素の競合阻害である。

真菌の二次代謝産物も人間にとって危険である。ライ麦によく生育する麦角菌の一種であるClaviceps purpureaは、摂取すると死に至る。Claviceps purpureaに含まれる有毒アルカロイドの蓄積は、発作やけいれん、下痢、知覚異常、痒み、精神病、壊疽などの症状を引き起こす。現在、麦角菌体を除去するには、ライ麦を塩水に浸し、健康な麦芽を沈め、感染した麦芽を浮かせる必要がある。^[38]

細菌による二次代謝産物の生産は、栄養分の欠乏や環境ストレスへの反応として、定常期に始まります。細菌における二次代謝産物の合成は細菌の増殖に必須ではありませんが、細菌が生態学的地位とよりよく相互作用することを可能にします。細菌における二次代謝産物生産の主な合成経路は、β-ラクタム、オリゴ糖、シキミ酸、ポリケチド、および非リボソーム経路です。 ^{[39]多くの細菌二次代謝産物は}哺乳類に対して有毒です。分泌されたこれらの有毒化合物は外毒素として知られ、原核生物の細胞壁に存在するものは内毒素です。

細菌の二次代謝産物の例は次のとおりです。

• 緑膿菌由来のピオシアニン。
• Pseudomonas ssp. およびStreptomyces ssp.由来のその他のフェナジン。

• アベルメクチン、ストレプトマイセス・アベルミチリス由来。
• エポチロン、土壌生息性粘液細菌Sorangium cellulosum由来のマクロラクトン。
• エリスロマイシン、サッカロポリスポラ・エリスラエア。
• ストレプトマイセス・ヌールセイ由来のナイスタチン。
• リファマイシン、 Amycolatopsis rifamycinica由来。

• バシトラシン、枯草菌（トレーシー株）由来。
• グラミシジン、 Brevibacillus brevis由来。
• Paenibacillus polymyxa由来のポリミキシン。
• ラモプラニン、Actinoplanes株 ATCC 33076 由来。
• テイコプラニン、Actinoplanes teicomyceticus由来。
• 土壌細菌アミコラトプシス・オリエンタリス由来のバンコマイシン。

• マイクロシン、大腸菌由来のマイクロシン V などのバクテリオシン。
• チオストレプトン、Streptomyces azureusなどのいくつかの放線菌株由来。

• ノジリマイシンは、ストレプトマイセス属の一種から得られるイミノ糖です。

• テトロドトキシンは、フグなどの動物と共生するシュードアルテロモナス属細菌やその他の細菌によって生成される神経毒です。

• カロテノイドは、ミクロコッカス属などの様々な細菌種によって生成される色素である。^{[40] [41] [42]}
• ストレプトマイセス属によって生産される化合物であるストレプトマイセススキトリオールは、細胞に毒性を与えることなく炎症を軽減することができるため、抗炎症薬の開発に有望な候補となっている。^[43]
• ミクロモノハリマンBはミクロモノスポラ属から同定されたジテルペンで、一部の抗生物質耐性グラム陽性菌に対して中程度の抗菌活性を示す。^{[43] [44]}
• シクロマリンは海洋性ストレプトマイセスによって生産される強力な抗炎症・抗ウイルス化合物で、癌細胞株に対して強い細胞毒性を持ち、ヘルペスウイルスに対しても有効である。^{[43] [45]}

古細菌は様々な二次代謝産物を生産することができ、それらは重要なバイオテクノロジーの応用が期待できる。^[46]このことは分かっているが、古細菌における二次代謝産物の生合成経路は細菌におけるものほど解明されていない。特に、古細菌は細菌によく見られる生合成遺伝子を欠いていることが多く、これは古細菌がこれらの化合物を合成するための独自の代謝経路を持っている可能性を示唆している。^[46]

細胞外高分子物質は、有害な有機化学物質を効果的に吸着し、分解することができます。これらの化合物はさまざまな生物によって生成されますが、古細菌は塩分濃度に対する耐性が高く、嫌気性で増殖する能力があるため、廃水処理に特に有望です。^[47]

品種改良は、グレープフルーツの苦味の原因となるナリンギンなど、食品中の不要な二次代謝産物を減らすために使用された最初のバイオテクノロジー技術の1つでした。^[48]植物中の二次代謝産物の含有量を増やすことが、望ましい結果となる場合もあります。伝統的に、これは、成長条件の制御、植物の季節性の緩和、または寄生虫や有害な微生物からの保護を可能にするインビトロ植物組織培養技術を使用して行われていました。 ^{[49]二次代謝産物の合成は、}ジャスモン酸、UV-B、オゾンなどの誘発物質を組織植物培養に導入することでさらに強化できます。これらの化合物は植物にストレスを誘発し、二次代謝産物の生産増加につながります。

SM の収量をさらに増やすために、新しいアプローチが開発されました。Evolva が使用する新しいアプローチでは、組み換え酵母 S. cerevisiae 株を使用して、通常植物に含まれる二次代謝産物を生成します。Evolva で合成に成功した最初の化合物はバニリンで、食品飲料業界で香料として広く使用されています。このプロセスでは、目的の二次代謝産物遺伝子を組み換え酵母の人工染色体に挿入して、バニリンを合成します。現在、Evolva はステビア、レスベラトロール、ヌートカトンなど、さまざまな化学物質を生産しています。

組み換え技術の発展に伴い、生物多様性条約の「遺伝資源へのアクセス及びその利用から生じる利益の公正かつ衡平な配分に関する名古屋議定書」が2010年に調印された。この議定書は、小規模で貧しい国の搾取を防ぐため、遺伝資源の保全と保護を規制している。生物多様性のある国から供給される遺伝資源、タンパク質資源、小分子資源が利益を生むようになった場合、原産国に対して補償制度が導入された。^[50]

• 化学生態学
• 毛状根培養は、植物組織培養において商業的に実行可能な量の貴重な二次代謝産物を生産するために使用される戦略である。
• 植物生理学
• 揮発性有機化合物
• セトニアシトンA

• ウィキメディア・コモンズの二次代謝物に関連するメディア