急性肝不全

急性肝不全
マールブルグウイルスによる急性肝不全（肝細胞壊死および類洞出血を伴う）、まれな原因
専門	消化器内科、肝臓病学、集中治療医学
症状	黄疸、過度の出血、意識の変容、循環亢進、肝細胞 壊死、低血圧
合併症	肝性脳症、腎不全、血小板減少症、低ナトリウム血症
診断方法	プロトロンビン時間測定、全血球計算
処理	肝臓移植

急性肝不全は、肝疾患の最初の兆候（黄疸など）の後に急速に重篤な合併症が出現することであり、肝臓が重篤な損傷を受けたことを示します（肝細胞の80〜90％の機能喪失）。合併症は、肝性脳症およびタンパク質合成障害（血清アルブミン値および血液中のプロトロンビン時間で測定）です。1993年の分類では、超急性を1週間以内、急性を8〜28日、亜急性を4〜12週間と定義しています。^[1]疾患の進行速度と根本的な原因の両方が結果に大きく影響します。^[2]

急性肝不全の主な特徴は、急速に発症する黄疸、衰弱、そして最終的には軽度の混乱から始まり昏睡に進行する精神状態の変化であり、これを肝性脳症と呼びます。^[3]

ALF では、肝性脳症が脳浮腫、昏睡、脳ヘルニアを引き起こし、最終的には死に至ります。脳症の検出は ALF の診断の中心となります。脳の高次機能のわずかな障害 (例えば、気分、集中力など、グレード I) から深い昏睡 (グレード IV) までさまざまです。急性および超急性肝不全を呈する患者は、脳浮腫およびグレード IV 脳症を発症するリスクが高くなります。病因は不明のままですが、いくつかの現象の結果であると考えられます。脳内には、アンモニア、メルカプタン、セロトニン、トリプトファンなどの毒性物質が蓄積します。これが神経伝達物質のレベルと神経受容体の活性化に影響を及ぼします。脳血流の自動調節が損なわれ、嫌気性解糖および酸化ストレスが伴います。神経細胞のアストロサイトはこれらの変化の影響を受けやすく、腫れて頭蓋内圧の上昇を引き起こします。炎症メディエーターも重要な役割を果たします。^{[2] [4] [5]}

残念ながら、頭蓋内圧上昇の兆候である乳頭浮腫や瞳孔反射消失などは信頼性が低く、病気の進行後期に現れる。 脳のCT画像診断も早期脳浮腫の検出には役立たないが、脳内出血を除外するために行われることが多い。硬膜下経路による侵襲的頭蓋内圧モニタリングが推奨されることが多いが、合併症のリスクと得られる利益（致死的出血の1％）を比較検討する必要がある。^[6] 目標は、頭蓋内圧を25 mm Hg未満、脳灌流圧を50 mm Hg以上に維持することである。^[2]

凝固障害はALFのもう一つの重要な特徴です。肝臓は、ほぼすべての凝固因子と、凝固および線溶のいくつかの阻害剤の合成において中心的な役割を果たしています。肝細胞壊死は、多くの凝固因子とその阻害剤の合成障害につながります。前者は、肝障害の重症度をモニターするために広く使用されているプロトロンビン時間の延長を引き起こします。重大な血小板機能障害があります（量的および質的血小板欠陥の両方）。より大きくより活性な血小板の喪失を伴う進行性血小板減少症は、ほぼ普遍的です。DICの有無にかかわらず、血小板減少症は脳内出血のリスクを高めます。^[7]

腎不全は一般的で、ALF 患者の 50% 以上でみられます。これは、急性尿細管壊死を引き起こすパラセタモールなどの元々の障害、または肝腎症候群や機能的腎不全につながる過活動循環が原因です。尿素の生成が損なわれるため、血中尿素は腎機能障害の程度を表すものではありません。^[要出典]

ALF患者の約60％は、感染の有無にかかわらず、全身性炎症症候群の基準を満たしています。 ^{[8]これは、多くの場合、}多臓器不全の一因となります。オプソニン化、走化性、細胞内殺傷の障害による宿主防御機構の障害は、敗血症のリスクを大幅に高めます。主にグラム陽性菌による細菌性敗血症と真菌性敗血症は、それぞれ最大80％と30％の患者に認められます。^[7]

低ナトリウム血症は、水分保持と、 Na/K ATPaseの阻害による細胞内ナトリウム輸送の変化により、ほぼ普遍的にみられる所見です^[要出典]。腎機能とは無関係に、低血糖(肝臓グリコーゲン貯蔵量の減少と高インスリン血症による)、低カリウム血症、低リン血症、代謝性アルカローシスがしばしばみられます。乳酸アシドーシスは、主にパラセタモール (アセトアミノフェンとしても知られる) の過剰摂取で発生します。

全身血管抵抗の低下による末梢血管拡張を伴う過活動循環は低血圧につながる。代償的に心拍出量も増加する。ALF症例の60%で副腎機能不全が報告されており、血行動態障害の一因となっている可能性が高い。^[9]酸素輸送と利用にも異常がある。組織への酸素供給は適切であるが、組織の酸素摂取量が減少し、組織低酸素症と乳酸アシドーシスを引き起こす。^[10]

肺合併症は患者の最大50％に発生します。^[11]重度の肺損傷と低酸素血症は高い死亡率につながります。重度の肺損傷のほとんどは、敗血症の有無にかかわらずARDSが原因です。肺出血、胸水、無気肺、肺内シャントも呼吸困難の一因となります。

妊娠後期には肝機能が著しく低下しますが、これは血液検査で簡単に監視できます。妊娠後期のALFの初期の臨床症状には、運動機能低下、食欲減退、暗琥珀色の尿、濃い黄疸、吐き気、嘔吐、腹部膨張などがあります。^[12]妊娠後期のALFが原因で死亡した患者の大部分は経膣分娩を経験していました。^[13]

急性肝不全の一般的な原因は、パラセタモール（アセトアミノフェン）の過剰摂取、薬剤に対する特異体質反応（テトラサイクリン、トログリタゾンなど）、過度の飲酒（重度のアルコール性肝炎）、ウイルス性肝炎（A型またはB型肝炎 — C型肝炎では極めてまれ）、妊娠性急性脂肪肝、および特発性（明らかな原因がない）です。ライ症候群は、ウイルス感染（水痘など）の小児の急性肝不全であり、アスピリンの使用が重要な役割を果たしているようです。ウィルソン病（遺伝性の銅蓄積）は、まれに急性肝不全を呈する場合があります。急性肝不全は、テングタケ（Amanita phalloides）やその他のアマトキシン産生菌類による中毒によっても発生します。食中毒の原因として頻繁に関与する一般的な細菌種であるバチルス・セレウスの特定の株は、セレウリド^[14]を生成することで劇症肝不全を引き起こす可能性があります。セレウス毒素は、感染した肝細胞のミトコンドリアを破壊し、細胞死を引き起こします。セレウス菌感染症のほとんどの症例は体の免疫系によって治癒し、肝臓には影響を及ぼしませんが、肝臓障害を引き起こす重症例は、直ちに治療するか肝臓移植を行わないと致命的となる可能性があります^{[15] [16] [17] [18] [19]}。

急性肝不全（ALF）の大部分では、中心小体分布から始まり門脈に向かって進行する広範囲の肝細胞壊死がみられる。実質炎症の程度は様々であり、疾患の持続期間に比例する。^{[7] [20] [21]}

ゾーン 1 (門脈周囲) は、リン中毒または子癇で発生します。ゾーン 2 (中帯状) は、まれではありますが、黄熱病で見られます。ゾーン 3 (中心小葉) は、虚血性障害、毒性作用、四塩化炭素への曝露、またはクロロホルム摂取で発生します。急性アセトアミノフェン過剰摂取では、中毒化が主に P450 マイクロ酵素のレベルが最も高いゾーン III で発生します。この事実とゾーン III の酸素レベルの低下は、ゾーン III が損傷の初期部位として優先される理由を説明するのに役立ちます。

中等度から重度の急性肝炎の臨床的または検査的証拠があるすべての患者は、直ちにプロトロンビン時間を測定し、精神状態を注意深く評価する必要があります。プロトロンビン時間が4～6秒以上延長し（INR ≥ 1.5）、感覚異常の証拠がある場合は、ALFの診断が強く疑われ、入院が必須です。^[22]病因と重症度の両方を評価するために、初期の臨床検査は広範囲に行う必要があります。

初期の実験室分析^[22]

• プロトロンビン時間/INR
• 全血球数
• 化学
  • 肝機能検査：AST、ALT、アルカリホスファターゼ、GGT、総ビリルビン、アルブミン
  • クレアチニン、尿素/血中尿素窒素、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、カルシウム、マグネシウム、リン酸
  • グルコース
  • アミラーゼとリパーゼ
• 動脈血ガス、乳酸
• 血液型とスクリーニング
• パラセタモール（アセトアミノフェン）濃度、毒性検査
• ウイルス性肝炎血清学：抗HAV IgM、HBSAg、抗HBc IgM、抗HCV
• 自己免疫マーカー: ANA、ASMA、LKMA、免疫グロブリンレベル
• セルロプラスミン値（ウィルソン病が疑われる場合）
• 妊娠検査（女性）
• アンモニア（可能であれば動脈血）
• HIVステータス（移植に影響あり）

病歴聴取には、ウイルス感染や薬物、その他の毒素への曝露の可能性を慎重に検討することが含まれます。病歴と臨床検査から、慢性疾患が潜在している可能性は除外する必要があります。慢性疾患が存在する場合は、異なる治療が必要になる場合があります。

凝固障害のために経頸静脈的に行われる肝生検は、まれに悪性腫瘍がある場合を除いて、通常は必要ではありません。評価が進むにつれて、患者を ICU に入院させるか、患者を移植施設に移すかなど、いくつかの重要な決定を下す必要があります。ALF が急速に進行する可能性があるため、できるだけ早く移植センターに相談することが重要です。

急性肝不全は、「既知の肝疾患のない患者における肝細胞機能障害、具体的には凝固障害および精神状態の変化（脳症）の急速な発症」と定義される。^{[23] 1557ページ}

急性肝不全の診断は、身体検査、臨床検査所見、患者の病歴、過去の病歴に基づいて、精神状態の変化、凝固障害、発症の速さ、既知の肝疾患の既往歴がないかどうかをそれぞれ確認します。^{[23] 1557ページ}

「急速」の正確な定義はやや疑問の余地があり、最初の肝症状の発現から脳症の発現までの時間に基づいて、異なる細分化が存在します。ある体系では、「急性肝不全」を、肝症状の発現から 26 週間以内に脳症が発症することと定義しています。これは、8 週間以内に脳症が発現することを必要とする「劇症肝不全」と、8 週間後から 26 週間前までに脳症が発現することを指す「亜劇症」に細分化されています。^[24]別の体系では、「超急性」を 7 日以内の発現、「急性」を 7 日から 28 日の間に発現、「亜急性」を 28 日から 24 週間の間に発現と定義しています。^{[23] 1557 ページ}

ALF は精神状態の急速な悪化や多臓器不全の危険性を伴うことが多いため、患者は集中治療室で管理されるべきである。^[26]移植センターにいない患者の場合、ALF が急速に進行する可能性があるため、移植施設への早期の相談が重要である。したがって、精神状態に異常がある患者は、移植センターへの転送計画を開始する必要がある。解毒剤や特定の治療を早期に開始することで、肝移植の必要性を防ぎ、予後不良の可能性を減らすことができる。ALF の特定の原因に適した対策については、この章の後半で詳しく説明する。^[27]

グレード I～II の脳症の患者は、肝移植施設に移送し、移植リストに登録する必要があります。精神状態の変化または障害の他の原因を除外するために、脳のコンピューター断層撮影 (CT) スキャンを検討してください。刺激と水分過剰は頭蓋内圧 (ICP) の上昇を引き起こす可能性があるため、避けてください。制御できない興奮は、少量の短時間作用型ベンゾジアゼピンで治療できます。この段階でラクツロースを検討できます。117 人の患者に関する ALFSG の予備報告によると、診断後の最初の 7 日間にラクツロースを使用すると、生存期間がわずかに延長しますが、脳症の重症度または全体的な結果に違いはありません。グレード III～IV の脳症に進行した患者では、気道保護のために挿管が一般的に必要になります。多くのセンターでは、脳血流を減少させる可能性があるため、鎮静にプロポフォールを使用しています。ベッドの頭側を30度まで上げ、電解質、血中ガス、血糖値、神経学的状態を頻繁にモニタリングする必要がある。^{[28] [29]}

心拍出量の増加と全身血管抵抗の低下はALFの特徴です。肺動脈カテーテル挿入を検討する必要があります。低血圧は輸液で治療するのが優先されますが、輸液補充で平均血圧を50～60mmHgに維持できない場合は、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミンなどの薬剤による全身血管収縮薬のサポートを使用する必要があります。血管収縮薬（特にバソプレシン）は避けるべきです。^[30]

ALF患者では肺水腫や肺感染症がよく見られる。機械的人工呼吸器が必要になることもある。しかし、呼気終末陽圧は脳浮腫を悪化させる可能性がある。^[31]

ALF の典型的な症状は、肝臓での凝固因子合成障害、低レベルの線溶、血管内凝固です。血小板減少症は一般的で、機能不全の場合もあります。補充療法は、出血がある場合、または侵襲的処置の前にのみ推奨されます。栄養状態が悪いかどうかに関係なく、プロトロンビン時間異常の治療にビタミン K を投与できます。組み換え因子 VIIa の投与は有望ですが、この治療法にはさらなる研究が必要です。ヒスタミン 2 (H2) ブロッカー、プロトン ポンプ インヒビター、またはスクラルファートによる消化管出血予防が推奨されます。^[32]

グレード I または II の脳症の患者では、早期に経腸栄養を開始すべきである。経腸栄養は感染リスクを高めるため禁忌である場合にのみ、非経口栄養を用いるべきである。タンパク質の厳しい制限は有益ではなく、一般的に 1 日 60 g のタンパク質が妥当である。補液は晶質液 (生理食塩水など) よりも膠質液 (アルブミンなど) が好まれる。正常血糖を維持するために、すべての溶液にブドウ糖を含めるべきである。ALF では複数の電解質異常がよくみられる。低カリウム血症は腎臓のアンモニア産生を増加させ、脳症を悪化させる可能性があるため、低カリウム血症の是正が不可欠である。低リン血症はアセトアミノフェン誘発性 ALF の患者および腎機能が正常な患者に特によくみられる。低血糖は多くの ALF 患者にみられ、肝臓グリコーゲン貯蔵量の枯渇および糖新生障害が原因であることが多い。血漿グルコース濃度をモニターし、必要に応じて高張グルコースを投与すべきである。^[33]

ALF では細菌および真菌感染症がよく見られ、ある研究では培養検査で ALF 患者の 80% に感染が認められたことが示されています。細胞性免疫および体液性免疫の欠陥、留置カテーテルの存在、昏睡、広域スペクトル抗生物質、免疫を抑制する薬剤はすべて、感染の原因となります。発熱や痰の生成など、感染の局所症状がみられないことが多く、基礎にある感染プロセスの唯一の手がかりは、脳症または腎機能の悪化である可能性があります。頻繁な培養 (血液、尿、痰)、胸部 X 線写真、穿刺を行う閾値は低くなければなりません。連鎖球菌やブドウ球菌など、皮膚から侵入する細菌が優勢になる傾向があります。予防的抗生物質はほとんど効果がないため、積極的な監視が不可欠です。真菌感染症も、特に広域スペクトル抗生物質の使用下では一般的であり、播種性真菌血症は予後不良の兆候である。^[34]

移植の出現により、移植前の時代の 15% という低さから、今日では 60% を超える生存率に変化しました。多くの ALF 患者には肝移植が適応となり、56～90% の生存率を達成できます。移植に加えて、より優れた集中治療や、アセトアミノフェンなどのより良性の原因への傾向も、すべて生存率の向上に貢献しています。自然生存率は現在約 40% です。ALF 患者に対する移植の適用は依然として低く、この治療法の可能性が十分に実現されていない可能性があることを示唆しています。同種移植がタイムリーに利用できるかどうかは、移植の結果を決定する主要な要因の 1 つです。米国で最大規模の研究では、患者のわずか 29% が肝移植を受け、グループ全体の 10% (移植対象患者の 4 分の 1) が待機リストで死亡しました。他のシリーズでは、移植対象患者の死亡率が 40% にも達すると報告されています。 ALFSGでは、短期自然生存率が低いグループの方が移植率が高く、全生存率は全グループで同程度であった。アセトアミノフェン73%、薬剤誘発性70%、不確定グループ64%、その他の原因61%であった。3週間以内に死亡した101人の患者の死因は、脳浮腫、多臓器不全、敗血症、不整脈または心停止、呼吸不全であった。入院後、死亡までの平均期間は5日であった。^[34]

静脈内N-アセチルシステインはアセトアミノフェンの毒性には効果があるが、アセトアミノフェンに関連しない急性肝不全には効果がないことがわかっている。^{[35] [36]}

歴史的に死亡率は高く、80%を超えていました。^[37]近年、肝移植や多職種による集中治療のサポートの登場により、生存率は大幅​​に向上しました。現在、移植による全体的な短期生存率は65%を超えています。^[38]

死亡率を予測し、早期肝移植が必要となる患者を特定するために、いくつかの予後スコアリングシステムが考案されている。これらには、キングスカレッジ病院基準、MELDスコア、クリシー基準などがある。^{[39] [40]}

現在までに、普遍的に受け入れられている命名法は採用されていない。トレイとデイビッドソンは1970年に劇症肝不全という用語を導入し、これを「重度の肝障害の結果、最初の症状が現れてから8週間以内に脳症を発症し、既存の肝疾患がない、潜在的に可逆的な状態」と説明した。^{[41]その後、}劇症という用語は、2週間以内に黄疸から脳症を発症する患者に限定されるべきであると提案された。亜劇症肝不全と後期発症肝不全という用語が、それぞれ2週間から3か月、8週間から24週間の発症に対して作られた。^{[42] [43]急性肝不全という}包括的な用語は、キングスカレッジのグループによって提案され、この記事で採用されている。逆説的に、この分類では、最も予後が良いのは超急性群である。^[44]

• eMedicineの劇症肝不全